Studie:Zielgerichtete gezielte genomische Mutation bei Brustkrebs verbessert das Überleben

Die gezielte Behandlung einer häufigen Mutation bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem (HR+) HER2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs mit dem alpha-spezifischen Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)-Inhibitor Alpelisib verbessert das progressionsfreie Überleben signifikant. nach den neuesten Ergebnissen, die auf der ESMO 2018 veröffentlicht wurden.

„Alpelisib ist das erste Medikament, das in einer genomischen Untergruppe von Brustkrebspatientinnen einen Nutzen zeigt. " sagte Hauptautor Fabrice André, Onkologe und Professor für Medizinische Onkologie am Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankreich. Er erklärte:„Wir hatten HER2-gerichtete Medikamente – die auf das HER2-Protein abzielten – aber, bis jetzt, der Einsatz von Tumorgenomik in die praktische Versorgung von Brustkrebs noch nicht wirklich Einzug gehalten hat, im Gegensatz zu Melanomen oder Lungenkrebs."

Etwa 40 % der Patientinnen mit HR+-Brustkrebs haben PIK3CA-Mutationen, Aktivierung des PI3-Kinase-Signalwegs, was zur Krebsprogression und Resistenz gegenüber einer endokrinen Therapie führt. Alpelisib (BYL719) ist ein oraler PI3K-Inhibitor, der alpha-spezifisch ist. „Die Alpha-Isoform der PI3-Kinase ist diejenige, die bei Brustkrebs mutiert ist. Frühere PI3K-Inhibitoren zielten auf alle vier Isoformen ab, sodass es viele Toxizitäten gab. “ bemerkte André. Eine frühere Phase-1-Studie mit Alpelisib zeigte eine vielversprechende vorläufige Wirksamkeit und ein beherrschbares Sicherheitsprofil.

Die SOLAR-1-Studie randomisierte 572 postmenopausale Frauen oder Männer mit HR+, HER2- fortgeschrittener Brustkrebs; 341 wiesen PIK3CA-Mutationen auf, als Tumorgewebe getestet wurde. Die Patientinnen hatten einen guten Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status von ?1) und hatten eine oder mehrere Hormontherapien, aber keine Chemotherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten. Sie hatten zuvor noch kein Fulvestrant erhalten, oder irgendein PI3K, Akt- oder mTOR-Inhibitor, und wurden nicht gleichzeitig mit einer Krebstherapie behandelt.

Die Patienten wurden randomisiert oralem Alpelisib (300 mg/Tag) oder Placebo plus intramuskulärem Fulvestrant (500 mg alle 28 Tage und an den Tagen 1 und 15 von Behandlungszyklus 1) zugeteilt. Der primäre Endpunkt war das lokal beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit PIK3CA-Mutationen. im Tumorgewebe nachgewiesen.

Die Ergebnisse zeigten, dass das PFS bei Patienten mit PIK3CA-Mutationen, die auf Alpelisib randomisiert wurden, im Vergleich zur Placebogruppe fast doppelt so lang war. Das mediane PFS betrug 11,0 Monate im Alpelisib-Arm im Vergleich zu 5,7 Monaten in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,65, 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,50 bis 1,25, p=0,00065) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,0 Monaten.

Etwas mehr als ein Drittel (36 %) der Patientinnen mit messbarem PI3KCA-mutiertem fortgeschrittenem Brustkrebs (n=262) sprach auf Alpelisib plus Fulvestrant an. während die Gesamtansprechrate in der Placebo/Fulvestrant-Gruppe 16 % betrug (p =0,0002). Der sekundäre Endpunkt des lokal beurteilten PFS bei Patienten ohne PI3KCA-Mutationen erreichte nicht den vordefinierten Proof-of-Concept-Endpunkt (HR0,85, 95 %-KI 0,58-1,25, Mittelwert 7,4-5,6 Monate).

André sagte:"Alpelisib bietet das Potenzial für eine erhöhte Lebenserwartung bei Patientinnen mit HR+ HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit PI3KCA-Mutationen." Aber er warnte:"Vorerst die Nachbeobachtungszeit ist kurz, sodass wir nicht sagen können, ob es einen langfristigen Überlebensvorteil gibt. Aber Alpelisib hat das progressionsfreie Überleben erhöht und dies wird hoffentlich zu einer Verbesserung des Ergebnisses führen."

Kommentar zur Studie für ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Leiter der Klinik für Medizinische Onkologie, Krankenhaus Prato, Italien, sagte:"Dies ist die erste Studie, die einen klinisch relevanten Nutzen eines PI3K-Inhibitors in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei Patientinnen mit HR+ HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutationen zeigt."

Di Leo fügte hinzu:"Der nächste kritische Schritt wird sein zu verstehen, wann und wie, diese Verbindung sollte in den aktuellen Behandlungsalgorithmus integriert werden - im Voraus, in Kombination mit einer endokrinen Therapie und einem CDK4/6-Inhibitor, oder nacheinander, nach Krankheitsprogression unter der Kombination einer endokrinen Therapie und eines CDK4/6-Inhibitors." die zu einem neuen Pflegestandard in dieser Umgebung geworden sind.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Alpelisib waren Hyperglykämie, von denen André sagte, dass sie mit Metformin behandelt werden könnten, Brechreiz, verminderter Appetit und Hautausschlag. Er sagte:"Es gibt keine lebensbedrohliche oder schwerwiegende Toxizität, von der zu erwarten wäre, dass sie die Lebensqualität beeinträchtigt. Das ist gut, weil Alpelisib ein Medikament ist, das vor einer Chemotherapie verabreicht werden soll."

Angesichts der weiterreichenden Auswirkungen, André sagte:"Diese Studie öffnet die Tür für die klinische Genomik von Brustkrebs als erste Studie, die zeigt, dass eine Behandlung auf der Grundlage des Tumorgenomprofils einer Patientin - insbesondere der PI3KCA-Mutation - das Ergebnis verbessern kann." Er prognostizierte:"Diese Ergebnisse werden einen großen Einfluss auf die Praxis haben, weil wir genomische Tests für Brustkrebs durchführen müssen."

Di Leo stimmte zu:"Wenn PI3K-Inhibitoren eine Behandlungsoption für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs werden, die Beurteilung von PIK3CA-Mutationen anhand von Plasmaproben (Flüssigbiopsien) wird zum Standard der Behandlung, mit dem erheblichen Vorteil, dass dies ein nicht-invasives Verfahren ist."

• Kunststoffe, die heute häufig im menschlichen Stuhl zu finden sind
• Biofeedback-Therapie zu Hause, die wirksam bei der Linderung von schwer zu behandelnder Verstopfung ist