Olika mutationer i en enda gen kan ha otaliga effekter på människors hälsa

Mount Sinais forskare har funnit att olika mutationer i en enda gen kan ha otaliga effekter på en persons hälsa, tyder på att genterapier kan behöva göra mer än att bara fylla på det saknade eller dysfunktionella proteinet genen ska koda, enligt en studie publicerad i Naturgenetik i november.

"Du måste helt förstå mutationen för att förstå hur du fixar det, "sa Kristen Brennand, Doktorsexamen, Docent i genetik och genomforskning, Neurovetenskap, och psykiatri vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai, och tillsammans med Gang Fang, Doktorsexamen, Docent i genetik och genomforskning, en av huvudförfattarna till studien. De två forskarna "har samarbetat i sju år om flera projekt som kombinerar vår kompletterande expertis inom biologi och informatik, sa Dr Fang.

Samarbetet härrörde från Dr Brennands intresse för funktionen av genen neurexin-1, eller NRXN1, inom psykiatriska störningar och Dr. Fangs tekniska expertis inom användning av sofistikerade tekniker för analys av olika former av enskilda gener. Mycket av arbetet leddes av Shijia Zhu, Doktorsexamen, tidigare en postdoktor i Dr. Fangs laboratorium, och Erin Flaherty, Doktorsexamen, en tidigare doktorand i Dr Brennands laboratorium.

Patienter med schizofreni, autism, och bipolär sjukdom bär ibland mutationer i NRXN1. Tills nu, NRXN1 "hade i stort sett bara studerats på möss. Och, från musstudierna, vi vet att det finns över 300 skarvisoformer, "sa Dr Brennand." Det betyder att den här genen gör 300 olika proteiner i musen. "

Teamet satte sig för att förstå hur NRXN1 fungerar i typiska mänskliga neuroner, och hur olika mutationer kan påverka cellfunktionen.

Dr Brennand och hennes team började med hudprov från flera patienter på Mount Sinai -sjukhuset som hade psykiska diagnoser och bar muterade former av genen. De använde dessa prover, samt prover från deltagare utan dessa diagnoser, att odla mänskligt inducerade pluripotenta stamceller (hiPSC)-celler med förmåga att växa in i vilken cell som helst i kroppen.

Cellerna inducerades sedan att växa till neuroner. I cellerna som kom från patienter med mutationer i NRXN1, forskarna noterade skillnader i neurons form och elektriska aktivitet samt i hur snabbt de mognade.

Men det var inte allt. Alla människor har två kopior av genen. Om det finns en mutation, det finns vanligtvis bara i ett av dessa exemplar. Det normala, omuterad gen producerar fortfarande det friska proteinet, men den muterade kopian kan inte producera något protein, vilket betyder att individen producerar mindre av proteinet än vad som är nödvändigt för normal funktion. Forskarna ansåg att introduktion av mer av det friska proteinet skulle rädda neuronerna, men så var inte alltid fallet.

Några av mutationerna får den andra kopian av genen att producera en separat, muterad version av proteinet. Forskarna fann att dessa muterade proteiner kan störa det friska proteinets verkan. Teamet fann att även celler som kunde producera tillräckligt med det friska proteinet som de borde ha fungerat normalt skulle lida om de också utsattes för en mutant form av proteinet-och olika mutationer ledde till olika problem.

Funktionellt, dessa mutanta proteiner verkar ha en dominerande negativ effekt. Överuttryck av ett enda mutantprotein i friska neuroner är tillräckligt för att få dem att brinna oregelbundet. "

Dr Kristen Brennand, Docent, Icahn School of Medicine på Mount Sinai

Studien var liten, och de genvarianter som teamet studerade är sällsynta. I framtiden kommer det att vara viktigt att reta ut exakt hur varianterna påverkar funktionen:leder utvecklingsstörningar till senare skillnader i aktivitet eller tvärtom? Men både Dr Brennand och Dr Fang betonade att det övergripande budskapet är avgörande för alla som hoppas kunna använda genetik för att anpassa medicin.

"Jag gick in i det här naivt, tänker att alla patienter med deletioner i denna gen förmodligen skulle visa samma effekt, "sa hon." Det vi lärde oss är att om du vill gå mot precisionsmedicin, det spelar ingen roll vilka gener som påverkas, men hur de muteras också. "

• Forskare utvinner fullständigt mänskligt genom från ett tusentals år gammalt "tuggummi"
• Att vara nära hundar från tidig ålder kan minska risken för att utveckla schizofreni som vuxen