Diverse mutazioni in un singolo gene possono avere una miriade di effetti sulla salute di una persona

I ricercatori del Monte Sinai hanno scoperto che diverse mutazioni in un singolo gene possono avere una miriade di effetti sulla salute di una persona, suggerendo che le terapie geniche potrebbero aver bisogno di fare di più che semplicemente ricostituire la proteina mancante o disfunzionale che il gene dovrebbe codificare, secondo uno studio pubblicato su Genetica della natura a novembre.

"Devi comprendere appieno la mutazione per capire come risolverla, "ha detto Kristen Brennand, dottorato di ricerca, Professore Associato di Genetica e Scienze Genomiche, Neuroscienza, e Psichiatria presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai, e insieme a Gang Fang, dottorato di ricerca, Professore Associato di Genetica e Scienze Genomiche, uno dei principali autori dello studio. I due ricercatori "collaborano da sette anni su molteplici progetti che uniscono le nostre competenze complementari in biologia e informatica, " ha detto il dottor Fang.

La collaborazione è nata dall'interesse del Dr. Brennand per la funzione del gene neurexin-1, o NRXN1, nei disturbi psichiatrici e l'esperienza tecnologica del Dr. Fang nell'uso di tecniche sofisticate per l'analisi di diverse forme di geni individuali. Gran parte del lavoro è stato condotto da Shijia Zhu, dottorato di ricerca, ex borsista post-dottorato nel laboratorio del dottor Fang, ed Erin Flaherty, dottorato di ricerca, un ex studente laureato nel laboratorio del Dr. Brennand.

Pazienti con schizofrenia, autismo, e il disturbo bipolare a volte portano mutazioni in NRXN1. Fino ad ora, NRXN1 "era stato ampiamente studiato solo nei topi. E, dagli studi sui topi, sappiamo che ci sono oltre 300 isoforme di giunzione, " ha detto il dottor Brennand. "Ciò significa che questo gene produce 300 proteine ​​diverse nel topo".

Il team ha cercato di capire come funziona NRXN1 nei tipici neuroni umani, e come diverse mutazioni potrebbero influenzare la funzione cellulare.

La dottoressa Brennand e il suo team hanno iniziato con campioni di pelle di diversi pazienti del Mount Sinai Hospital che avevano diagnosi di salute mentale e portavano forme mutate del gene. Hanno usato questi campioni, così come campioni di partecipanti senza queste diagnosi, per coltivare cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSCs) - cellule con la capacità di crescere in qualsiasi cellula del corpo.

Le cellule sono state quindi indotte a crescere in neuroni. Nelle cellule provenienti da pazienti con mutazioni in NRXN1, gli scienziati hanno notato differenze nella forma e nell'attività elettrica dei neuroni, nonché nella velocità con cui sono maturati.

Ma non era tutto. Tutte le persone hanno due copie del gene. Se c'è una mutazione, di solito è solo in una di quelle copie. Il normale, il gene non mutato produce ancora la proteina sana, ma la copia mutata non è in grado di produrre alcuna proteina, il che significa che l'individuo produce meno proteine ​​di quanto sia necessario per il normale funzionamento. I ricercatori hanno pensato che l'introduzione di più proteine ​​​​sane avrebbe salvato i neuroni, ma non è sempre stato così.

Alcune delle mutazioni fanno sì che la seconda copia del gene produca un separato, versione mutata della proteina. I ricercatori hanno scoperto che queste proteine ​​mutate possono interferire con l'azione della proteina sana. Il team ha scoperto che anche le cellule in grado di produrre una quantità sufficiente di proteine ​​sane da poter funzionare normalmente soffrirebbero se fossero state esposte anche a una forma mutante della proteina, e diverse mutazioni hanno portato a problemi diversi.

Funzionalmente, queste proteine ​​mutanti sembrano avere un effetto negativo dominante. La sovraespressione di una singola proteina mutante nei neuroni sani è sufficiente per farli attivare in modo irregolare".

Dott.ssa Kristen Brennand, Professore Associato, Icahn School of Medicine al Monte Sinai

Lo studio era piccolo, e le varianti genetiche studiate dal team sono rare. In futuro sarà importante scoprire esattamente come le varianti influiscono sulla funzione:le perturbazioni dello sviluppo portano a successive differenze nell'attività o viceversa? Ma sia il Dr. Brennand che il Dr. Fang hanno sottolineato che il messaggio generale è cruciale per chiunque speri di usare la genetica per personalizzare la medicina.

"Sono entrato in questo davvero ingenuamente, pensando che tutti i pazienti con delezioni in questo gene avrebbero probabilmente mostrato lo stesso effetto, " ha detto. "Quello che abbiamo imparato è che se vuoi passare alla medicina di precisione, non importa solo quali geni sono colpiti, ma anche come sono mutati."

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