"Je moet de mutatie volledig begrijpen om te begrijpen hoe je het kunt oplossen, " zei Kristen Brennand, doctoraat, Universitair hoofddocent genetica en genomische wetenschappen, neurowetenschap, en psychiatrie aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï, en samen met Gang Fang, doctoraat, Universitair hoofddocent genetica en genomische wetenschappen, een van de hoofdauteurs van het onderzoek. De twee onderzoekers "werken al zeven jaar samen aan meerdere projecten die onze complementaire expertise in biologie en informatica combineren, "zei Dr. Fang.
De samenwerking is ontstaan uit de interesse van Dr. Brennand in de functie van het gen neurexin-1, of NRXN1, in psychiatrische stoornissen en de technologische expertise van Dr. Fang in het gebruik van geavanceerde technieken voor het analyseren van verschillende vormen van individuele genen. Veel van het werk werd geleid door Shijia Zhu, doctoraat, voorheen een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Dr. Fang, en Erin Flaherty, doctoraat, een voormalig afgestudeerde student in het laboratorium van Dr. Brennand.
Patiënten met schizofrenie, autisme, en bipolaire stoornis dragen soms mutaties in NRXN1. Tot nu, NRXN1 "was grotendeels alleen bij muizen bestudeerd. En, uit de muisstudies, we weten dat er meer dan 300 splitsingsisovormen zijn, " zei Dr. Brennand. "Dat betekent dat dit ene gen 300 verschillende eiwitten in de muis maakt."
Het team wilde begrijpen hoe NRXN1 functioneert in typische menselijke neuronen, en hoe verschillende mutaties de cellulaire functie kunnen beïnvloeden.
Dr. Brennand en haar team begonnen met huidmonsters van verschillende patiënten in het Mount Sinai-ziekenhuis die diagnoses hadden op het gebied van de geestelijke gezondheid en gemuteerde vormen van het gen droegen. Ze gebruikten deze monsters, evenals monsters van deelnemers zonder deze diagnoses, om door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) te kweken - cellen met het vermogen om tot elke cel in het lichaam te groeien.
De cellen werden vervolgens geïnduceerd om uit te groeien tot neuronen. In de cellen die afkomstig waren van patiënten met mutaties in NRXN1, de wetenschappers merkten verschillen op in de vorm en elektrische activiteit van de neuronen, evenals de snelheden waarmee ze volwassen werden.
Maar dat was niet alles. Alle mensen hebben twee exemplaren van het gen. Als er een mutatie is, het is meestal alleen in een van die exemplaren. De normale, niet-gemuteerd gen produceert nog steeds het gezonde eiwit, maar de gemuteerde kopie kan geen eiwit produceren, wat betekent dat het individu minder van het eiwit produceert dan nodig is voor een normale functie. De onderzoekers dachten dat het introduceren van meer van het gezonde eiwit de neuronen zou redden, maar dit was niet altijd het geval.
Sommige mutaties zorgen ervoor dat de tweede kopie van het gen een aparte, gemuteerde versie van het eiwit. De onderzoekers ontdekten dat deze gemuteerde eiwitten de werking van het gezonde eiwit kunnen verstoren. Het team ontdekte dat zelfs cellen die genoeg van het gezonde eiwit konden produceren dat ze normaal hadden moeten functioneren, zouden lijden als ze ook werden blootgesteld aan een mutante vorm van het eiwit - en verschillende mutaties leidden tot verschillende problemen.
functioneel, deze mutante eiwitten lijken een dominant negatief effect te hebben. Overexpressie van een enkel mutant eiwit in gezonde neuronen is genoeg om ze onregelmatig te laten vuren."
Dr. Kristen Brennand, Collega Professor, Icahn School of Medicine op de berg Sinaï
De studie was klein, en de genvarianten die het team bestudeerde zijn zeldzaam. In de toekomst zal het belangrijk zijn om te plagen hoe de varianten precies de functie beïnvloeden:leiden ontwikkelingsstoornissen tot latere verschillen in activiteit of vice versa? Maar zowel Dr. Brennand als Dr. Fang benadrukten dat de algemene boodschap cruciaal is voor iedereen die genetica wil gebruiken om medicijnen te personaliseren.
"Ik ben hier heel naïef op ingegaan, denkend dat alle patiënten met deleties in dit gen waarschijnlijk hetzelfde effect zouden vertonen, "zei ze. "Wat we hebben geleerd, is dat als je wilt overstappen naar precisiegeneeskunde, het maakt niet alleen uit welke genen worden beïnvloed, maar hoe ze ook gemuteerd zijn."
Bloedonderzoek voor microbieel DNA kan waarschuwen voor kanker
Omgaan met het prikkelbare darm syndroom
Waarom COVID-19-patiënten meer pathogene bacteriën in hun neus hebben
Suppletie met korte keten vetzuren verbetert het herstel van een beroerte,
Eiwitboodschappers van het menselijk microbioom werpen licht op de menselijke gezondheid
Plantaardige diëten verbeteren de gezondheid van het hart via het darmmicrobioom
Schoonmaakproducten kunnen het risico op astma bij kinderen verhogen, blijkt uit onderzoek
Volgens een nieuwe studie van onderzoekers van de Faculteit der Gezondheidswetenschappen (SFU) van de Simon Fraser University, blootstelling aan huishoudelijke schoonmaakmiddelen als baby kan het risi
Antibioticaresistentie verdubbelt in slechts twee decennia
Antibioticaresistentie vormt een grote uitdaging voor veel eerder geneesbare infectieziekten. Momenteel, antibioticaresistentie blijkt veel sneller toe te nemen in vergelijking met de ontwikkeling van
Mensen versus virussen - Kunnen we uitsterven in de nabije toekomst voorkomen?
Deskundige stelt dat door de mens veroorzaakte veranderingen in de omgeving kunnen leiden tot het ontstaan van ziekteverwekkers, niet alleen van buiten maar ook van ons eigen microbioom, die de weg