Различные мутации в одном гене могут иметь множество последствий для здоровья человека.

Исследователи горы Синай обнаружили, что разные мутации в одном гене могут иметь множество последствий для здоровья человека. предполагая, что генная терапия может потребовать большего, чем просто восполнение недостающего или дисфункционального белка, который, как предполагается, кодирует ген, согласно исследованию, опубликованному в Природа Генетика в ноябре.

"Вы должны полностью понять мутацию, чтобы понять, как ее исправить, "сказала Кристен Бреннанд, Кандидат наук, Доцент кафедры генетики и геномных наук, Неврология, и психиатрия в Медицинской школе Икана на горе Синай, и вместе с Gang Fang, Кандидат наук, Доцент кафедры генетики и геномных наук, один из ведущих авторов исследования. Два исследователя «уже семь лет сотрудничают над несколькими проектами, которые объединяют наши дополнительные знания в области биологии и информатики, "сказал доктор Фанг.

Сотрудничество возникло из-за интереса доктора Бреннанда к функции гена нейрексина-1, или NRXN1, в психиатрических расстройствах и технологический опыт доктора Фанга в использовании сложных методов анализа различных форм отдельных генов. Большую часть работы возглавил Шицзя Чжу, Кандидат наук, ранее был докторантом в лаборатории доктора Фанга, и Эрин Флаэрти, Кандидат наук, бывший аспирант лаборатории доктора Бреннанда.

Больные шизофренией, аутизм и биполярное расстройство иногда несут мутации в NRXN1. До настоящего времени, NRXN1 "в основном изучался только на мышах. из исследований на мышах, мы знаем, что существует более 300 изоформ сплайсинга, - сказал д-р Бреннанд. - Это означает, что один этот ген вырабатывает у мыши 300 различных белков ».

Команда намеревалась понять, как NRXN1 функционирует в типичных нейронах человека, и как различные мутации могут влиять на клеточную функцию.

Доктор Бреннанд и ее команда начали с образцов кожи нескольких пациентов в больнице Mount Sinai, у которых был диагноз психического здоровья и которые были носителями мутировавших форм гена. Они использовали эти образцы, а также образцы от участников без этих диагнозов, культивировать индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки (hiPSC) - клетки, способные расти в любую клетку в организме.

Затем клетки заставляли расти в нейроны. В клетках, полученных от пациентов с мутациями в NRXN1, ученые отметили различия в форме и электрической активности нейронов, а также в скорости их созревания.

Но это еще не все. У всех людей есть две копии гена. Если есть мутация, обычно это только одна из этих копий. Нормальный, немутантный ген по-прежнему производит здоровый белок, но мутированная копия не может производить какой-либо белок, это означает, что человек производит меньше белка, чем необходимо для нормального функционирования. Исследователи полагали, что введение большего количества здорового белка спасет нейроны. но так было не всегда.

Некоторые мутации приводят к тому, что вторая копия гена производит отдельный, мутированная версия белка. Исследователи обнаружили, что эти мутировавшие белки могут мешать действию здорового белка. Команда обнаружила, что даже клетки, которые могут производить достаточное количество здорового белка для нормального функционирования, пострадают, если они также подвергнутся воздействию мутантной формы белка, а различные мутации приводят к различным проблемам.

<цитата>

Функционально, эти мутантные белки, по-видимому, обладают доминирующим негативным эффектом. Сверхэкспрессии одного мутантного белка в здоровых нейронах достаточно, чтобы заставить их срабатывать нерегулярно ».

Доктор Кристен Бреннанд, Доцент, Медицинская школа Икана на горе Синай

Исследование было маленьким, а варианты генов, изученные командой, редки. В будущем будет важно выяснить, как именно эти варианты влияют на функцию:приводят ли отклонения в развитии к более поздним различиям в активности или наоборот? Но и доктор Бреннанд, и доктор Фанг подчеркнули, что общая идея имеет решающее значение для любого, кто надеется использовать генетику для персонализации медицины.

"Я пошла на это очень наивно, полагая, что все пациенты с делециями в этом гене, вероятно, будут демонстрировать одинаковый эффект, - сказала она. - Мы узнали, что если вы хотите перейти к точной медицине, имеет значение не только то, какие гены затронуты, но как они видоизменяются ».

• Ученые извлекли полный геном человека из «жевательной резинки» возрастом тысячи лет.
• Находясь рядом с собаками с раннего возраста, вы можете снизить вероятность развития шизофрении во взрослом …