Rôzne mutácie v jednom géne môžu mať na zdravie ľudí nespočetné množstvo účinkov

Vedci z Mount Sinai zistili, že rôzne mutácie v jednom géne môžu mať nespočetné množstvo účinkov na zdravie človeka, naznačuje, že génové terapie môžu potrebovať viac než len doplniť chýbajúci alebo nefunkčný proteín, ktorý má gén kódovať, podľa štúdie publikovanej v Genetika prírody v novembri.

„Musíte mutácii úplne porozumieť, aby ste pochopili, ako ju opraviť, “povedala Kristen Brennand, PhD., Docent pre genetiku a genomické vedy, Neuroveda, a psychiatrie na Icahnovej lekárskej fakulte na vrchu Sinaj, a spolu s Gang Fangom, PhD., Docent pre genetiku a genomické vedy, jeden z vedúcich autorov štúdie. Títo dvaja vedci „spolupracujú sedem rokov na viacerých projektoch, ktoré spájajú naše komplementárne znalosti v oblasti biológie a informatiky, “povedal doktor Fang.

Spolupráca pochádza zo záujmu doktora Brennanda o funkciu génu neurexín-1, alebo NRXN1, v psychiatrických poruchách a technologické znalosti Dr. Fanga v používaní sofistikovaných techník na analýzu rôznych foriem jednotlivých génov. Väčšinu práce viedla Shijia Zhu, PhD., predtým postdoktorand v laboratóriu Dr. Fanga, a Erin Flaherty, PhD., bývalý postgraduálny študent v laboratóriu doktora Brennanda.

Pacienti so schizofréniou, autizmus, a bipolárna porucha niekedy nesie mutácie v NRXN1. Do teraz, NRXN1 "bol do značnej miery študovaný iba na myšiach. A, zo štúdií na myšiach, vieme, že existuje viac ako 300 izoforiem spojenia, "To hovorí, že tento jeden gén vytvára v myši 300 rôznych bielkovín."

Tím sa rozhodol pochopiť, ako NRXN1 funguje v typických ľudských neurónoch, a ako môžu rôzne mutácie ovplyvniť bunkové funkcie.

Doktorka Brennand a jej tím začali so vzorkami kože od niekoľkých pacientov v nemocnici Mount Sinai, ktorí mali diagnózy duševného zdravia a niesli mutované formy génu. Použili tieto vzorky, ako aj vzorky od účastníkov bez týchto diagnóz, na kultiváciu pluripotentných kmeňových buniek (hiPSC) indukovaných ľuďmi-bunky so schopnosťou rásť do akejkoľvek bunky v tele.

Bunky sa potom nechali rásť do neurónov. V bunkách, ktoré pochádzajú od pacientov s mutáciami v NRXN1, vedci zaznamenali rozdiely v tvare a elektrickej aktivite neurónov, ako aj v rýchlosti, s akou dozrievali.

Ale to nebolo všetko. Všetci ľudia majú dve kópie génu. Ak dôjde k mutácii, zvyčajne je len v jednej z týchto kópií. Normálne, nemutovaný gén stále produkuje zdravý proteín, ale mutovaná kópia nie je schopná produkovať žiadny proteín, čo znamená, že jedinec produkuje menej bielkovín, ako je potrebné pre normálnu funkciu. Vedci prišli na to, že zavedenie väčšieho množstva zdravých bielkovín zachráni neuróny, ale nie vždy to tak bolo.

Niektoré z mutácií spôsobujú, že druhá kópia génu produkuje oddelenú mutovaná verzia proteínu. Vedci zistili, že tieto mutované proteíny môžu interferovať s pôsobením zdravého proteínu. Tím zistil, že aj bunky, ktoré by mohli produkovať dostatok zdravého proteínu, ktorý by mal fungovať normálne, by trpeli, keby boli vystavené aj mutantnej forme proteínu-a rôzne mutácie viedli k rôznym problémom.

Funkčne, zdá sa, že tieto mutantné proteíny majú dominantný negatívny účinok. Nadmerná expresia jedného mutantného proteínu v zdravých neurónoch stačí na to, aby došlo k ich nepravidelnému požiaru. “

Dr. Kristen Brennand, Docent, Icahnovu lekársku fakultu na vrchu Sinaj

Štúdia bola malá, a varianty génov, ktoré tím študoval, sú zriedkavé. V budúcnosti bude dôležité presne zistiť, ako varianty fungujú:vedú vývojové poruchy k neskorším rozdielom v aktivite alebo naopak? Doktor Brennand aj Dr. Fang však zdôraznili, že celkové posolstvo je kľúčové pre každého, kto dúfa, že použije genetiku na personalizáciu medicíny.

„Išiel som do toho naozaj naivne, mysliac si, že všetci pacienti s deléciami v tomto géne by pravdepodobne vykazovali rovnaký účinok, "povedala." Dozvedeli sme sa, že ak sa chcete posunúť k presnej medicíne, nezáleží len na tom, aké gény sú ovplyvnené, ale ako sú tiež mutovaní. “

• Vedci extrahujú kompletný ľudský genóm z tisíce rokov starých „žuvačiek“
• Byť v blízkosti psov od útleho veku môže znížiť pravdepodobnosť vzniku schizofrénie v dospelosti