Ulike mutasjoner i et enkelt gen kan ha utallige effekter på menneskers helse

Mount Sinai -forskere har funnet ut at forskjellige mutasjoner i et enkelt gen kan ha utallige effekter på en persons helse, antyder at genterapier kan trenge å gjøre mer enn å bare fylle opp det manglende eller dysfunksjonelle proteinet genet skal kode, ifølge en studie publisert i Naturgenetikk i november.

"Du må fullt ut forstå mutasjonen for å forstå hvordan du fikser det, "sa Kristen Brennand, PhD, Førsteamanuensis i genetikk og genomvitenskap, Nevrovitenskap, og psykiatri ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai, og sammen med Gang Fang, PhD, Førsteamanuensis i genetikk og genomvitenskap, en av hovedforfatterne av studien. De to forskerne "har samarbeidet i syv år om flere prosjekter som kombinerer vår komplementære kompetanse innen biologi og informatikk, "sa Dr. Fang.

Samarbeidet stammer fra Dr. Brennands interesse for funksjonen til genet neurexin-1, eller NRXN1, i psykiatriske lidelser og Dr. Fangs teknologikompetanse i bruk av sofistikerte teknikker for å analysere forskjellige former for individuelle gener. Mye av arbeidet ble ledet av Shijia Zhu, PhD, tidligere en postdoktor i Dr. Fangs laboratorium, og Erin Flaherty, PhD, en tidligere doktorgradsstudent i Dr. Brennands laboratorium.

Pasienter med schizofreni, autisme, og bipolar lidelse bærer noen ganger mutasjoner i NRXN1. Inntil nå, NRXN1 "hadde stort sett blitt studert bare hos mus. Og, fra musstudiene, vi vet at det er over 300 skjøteisoformer, "sa Dr. Brennand." Det betyr at dette ene genet lager 300 forskjellige proteiner i musen. "

Teamet satte seg for å forstå hvordan NRXN1 fungerer i typiske menneskelige nevroner, og hvordan forskjellige mutasjoner kan påvirke mobilfunksjonen.

Dr. Brennand og teamet hennes startet med hudprøver fra flere pasienter ved Mount Sinai Hospital som hadde psykiske diagnoser og bar muterte former av genet. De brukte disse prøvene, samt prøver fra deltakere uten disse diagnosene, å dyrke menneskeskapte pluripotente stamceller (hiPSC)-celler med evne til å vokse inn i hvilken som helst celle i kroppen.

Cellene ble deretter indusert til å vokse til nevroner. I cellene som kom fra pasienter med mutasjoner i NRXN1, forskerne noterte forskjeller i form og elektrisk aktivitet til nevronene, så vel som hastighetene de modnet.

Men det var ikke alt. Alle mennesker har to kopier av genet. Hvis det er en mutasjon, Det er vanligvis bare i en av disse kopiene. Det normale, umutert gen produserer fortsatt det sunne proteinet, men den muterte kopien klarer ikke å produsere noe protein, betyr at individet produserer mindre av proteinet enn det som er nødvendig for normal funksjon. Forskerne fant ut at å introdusere mer av det sunne proteinet ville redde nevronene, men dette var ikke alltid tilfelle.

Noen av mutasjonene får den andre kopien av genet til å produsere en separat, mutert versjon av proteinet. Forskerne fant at disse muterte proteiner kan forstyrre virkningen av det sunne proteinet. Teamet fant ut at selv celler som kunne produsere nok av det sunne proteinet som de burde ha fungert normalt, ville lide hvis de også ble utsatt for en mutant form av proteinet-og forskjellige mutasjoner førte til forskjellige problemer.

Funksjonelt, Disse mutante proteiner ser ut til å ha en dominerende negativ effekt. Overuttrykk av et enkelt mutantprotein i friske nevroner er nok til å få dem til å fyre uregelmessig. "

Kristen Brennand, Førsteamanuensis, Icahn School of Medicine på Mount Sinai

Studien var liten, og genvarianter teamet studerte er sjeldne. I fremtiden vil det være viktig å finne ut nøyaktig hvordan variantene påvirker funksjonen:fører utviklingsforstyrrelser til senere forskjeller i aktivitet eller omvendt? Men både Dr. Brennand og Dr. Fang understreket at det overordnede budskapet er avgjørende for alle som håper å bruke genetikk for å tilpasse medisin.

"Jeg gikk veldig naivt inn på dette, tenker at alle pasienter med sletting av dette genet sannsynligvis vil vise den samme effekten, "sa hun." Det vi lærte er at hvis du vil gå mot presisjonsmedisin, det spiller ingen rolle bare hvilke gener som påvirkes, men hvordan de er mutert også. "

• Forskere henter ut et fullstendig menneskelig genom fra en tusenvis av år gammel "tyggegummi"
• Å være rundt hunder fra tidlig alder kan redusere sjansen for å utvikle schizofreni som voksen