Različite mutacije u jednom genu mogu imati bezbroj učinaka na zdravlje ljudi

Istraživači planine Sinaj otkrili su da različite mutacije u jednom genu mogu imati bezbroj učinaka na zdravlje osobe, sugerirajući da će genske terapije možda morati učiniti više nego samo nadoknaditi nedostajući ili disfunkcionalni protein koji bi gen trebao kodirati, prema studiji objavljenoj u Genetika prirode u studenom.

"Morate u potpunosti razumjeti mutaciju da biste razumjeli kako je popraviti, "rekla je Kristen Brennand, Doktor znanosti, Izvanredni profesor genetike i genomskih znanosti, Neuroznanost, i psihijatrije na Medicinskom fakultetu Icahn na brdu Sinaj, i zajedno s Gang Fangom, Doktor znanosti, Izvanredni profesor genetike i genomskih znanosti, jedan od vodećih autora studije. Dva istraživača "surađuju sedam godina na više projekata koji kombiniraju našu komplementarnu stručnost u biologiji i informatici, “rekao je dr. Fang.

Suradnja je potekla iz interesa dr. Brennanda za funkciju gena neureksin-1, ili NRXN1, u psihijatrijskim poremećajima i tehnološku ekspertizu dr. Fanga u korištenju sofisticiranih tehnika za analizu različitih oblika pojedinačnih gena. Veći dio posla vodio je Shijia Zhu, Doktor znanosti, bivši postdoktorand u laboratoriju dr. Fanga, i Erin Flaherty, Doktor znanosti, bivši apsolvent u laboratoriju dr. Brennanda.

Bolesnici sa shizofrenijom, autizam, a bipolarni poremećaj ponekad nosi mutacije u NRXN1. Do sada, NRXN1 "je u velikoj mjeri proučavan samo na miševima. iz studija na miševima, znamo da postoji više od 300 izoformnih spojeva, "rekao je dr. Brennand." To znači da ovaj jedan gen stvara 300 različitih proteina u miša. "

Tim je shvatio kako NRXN1 funkcionira u tipičnim ljudskim neuronima, te kako različite mutacije mogu utjecati na staničnu funkciju.

Dr. Brennand i njezin tim započeli su s uzorcima kože nekoliko pacijenata u bolnici Mount Sinai koji su imali dijagnozu mentalnog zdravlja i nosili su mutirane oblike gena. Koristili su ove uzorke, kao i uzorci sudionika bez ovih dijagnoza, za uzgoj pluripotentnih matičnih stanica induciranih od ljudi (hiPSC)-stanice sa sposobnošću prerastanja u bilo koju stanicu u tijelu.

Zatim su stanice inducirane da prerastu u neurone. U stanicama koje su došle od pacijenata s mutacijama u NRXN1, znanstvenici su primijetili razlike u obliku i električnoj aktivnosti neurona, kao i brzinama njihovog sazrijevanja.

Ali to nije bilo sve. Svi ljudi imaju dvije kopije gena. Ako postoji mutacija, obično je samo u jednoj od tih kopija. Normalno, nemutirani gen i dalje proizvodi zdrave proteine, ali mutirana kopija ne može proizvesti nikakav protein, što znači da pojedinac proizvodi manje proteina nego što je potrebno za normalnu funkciju. Istraživači su zaključili da bi uvođenje više zdravih proteina spasilo neurone, ali nije uvijek bilo tako.

Neke mutacije uzrokuju da druga kopija gena proizvede zasebnu, mutirana verzija proteina. Znanstvenici su otkrili da ti mutirani proteini mogu ometati djelovanje zdravog proteina. Tim je otkrio da bi čak i stanice koje bi mogle proizvesti dovoljno zdravog proteina za koji su trebale da normalno funkcionira patile ako bi bile izložene i mutiranom obliku proteina-a različite mutacije dovele su do različitih problema.

Funkcionalno, čini se da ti mutirani proteini imaju dominantno negativan učinak. Prekomjerna ekspresija jednog mutiranog proteina u zdravim neuronima dovoljna je da uzrokuje njihovu nepravilnu paljbu. "

Dr. Kristen Brennand, Izvanredni profesor, Medicinska škola Icahn na brdu Sinaj

Studija je bila mala, a varijante gena koje je tim proučavao rijetke su. U budućnosti će biti važno točno otkriti kako varijante utječu na funkcioniranje:dovode li razvojne smetnje do kasnijih razlika u aktivnosti ili obrnuto? No, i dr. Brennand i dr. Fang naglasili su da je ukupna poruka ključna za svakoga tko se nada da će koristiti genetiku za personalizaciju medicine.

"Ušao sam u ovo zaista naivno, misleći da bi svi pacijenti s delecijama ovog gena vjerojatno pokazali isti učinak, "rekla je." Ono što smo naučili je da ako želite krenuti prema preciznoj medicini, nije važno samo koji su geni pogođeni, ali kako su i oni mutirali. "

• Znanstvenici izvlače potpuni ljudski genom iz tisućljetne "žvake"
• Biti s psima od najranije dobi može smanjiti šanse za razvoj shizofrenije u odrasloj dobi