Egy gén különböző mutációi számtalan hatással lehetnek az emberek egészségére

A Sinai -hegy kutatói azt találták, hogy egyetlen gén különböző mutációi számtalan hatással lehetnek az ember egészségére, azt sugallva, hogy a génterápiáknak többre is szükségük lehet, mint a hiányzó vagy diszfunkcionális fehérje pótlására, amelyet a génnek állítólag kódolnia kell, ben publikált tanulmány szerint Természeti genetika novemberben.

"Teljesen meg kell értened a mutációt, hogy megértsd, hogyan javíthatod ki, - mondta Kristen Brennand, PhD, Genetikai és Genomikai Tudományok docense, Idegtudomány, és pszichiátria a Sinaj -hegyi Icahn Orvostudományi Iskolában, és Gang Fanggal együtt, PhD, Genetikai és Genomikai Tudományok docense, a tanulmány egyik vezető szerzője. A két kutató "hét éve dolgozik együtt több olyan projekten, amelyek egyesítik kiegészítő biológiai és informatikai szakértelmünket, - mondta Dr. Fang.

Az együttműködés eredete Dr. Brennand érdeklődése a neurexin-1 gén működése iránt, vagy NRXN1, pszichiátriai rendellenességek területén és Dr. Fang technológiai szakértelme az egyes gének különböző formáinak elemzésére szolgáló kifinomult technikák használatában. A munka nagy részét Shijia Zhu vezette, PhD, korábbi posztdoktori munkatárs Dr. Fang laborjában, és Erin Flaherty, PhD, egy volt végzős hallgató Dr. Brennand laborjában.

Skizofréniában szenvedő betegek, autizmus, és a bipoláris zavar néha mutációkat hordoz az NRXN1 -ben. Mostanáig, Az NRXN1 "-et nagyrészt csak egereken tanulmányozták. És az egér vizsgálatokból, tudjuk, hogy több mint 300 illesztési izoformája létezik, - mondta Dr. Brennand. - Ez azt jelenti, hogy ez az egy gén 300 különböző fehérjét termel az egérben.

A csapat megértette, hogyan működik az NRXN1 a tipikus emberi idegsejtekben, és hogyan befolyásolhatják a különböző mutációk a sejtműködést.

Dr. Brennand és csapata a Sínai -hegyi Kórház több páciensének bőrmintájával kezdte, akik mentális egészségügyi diagnózissal rendelkeztek, és a gén mutált formáit hordozták. Ezeket a mintákat használták, valamint ezen diagnózisok nélküli résztvevők mintái, emberi indukált pluripotens őssejtek (hiPSC) tenyésztésére-olyan sejtekre, amelyek képesek a test bármely sejtjévé növekedni.

A sejteket ezután neuronokká növesztették. Azokban a sejtekben, amelyek NRXN1 mutációjú betegektől származnak, a tudósok megállapították, hogy az idegsejtek alakja és elektromos aktivitása, valamint az érés üteme eltéréseket mutat.

De ez nem volt minden. Minden embernek két példánya van a génből. Ha mutáció van, általában csak az egyik példányban szerepel. A normális, a változatlan gén továbbra is egészséges fehérjét termel, de a mutált másolat nem képes fehérjét termelni, ez azt jelenti, hogy az egyén kevesebb fehérjét termel, mint ami a normál működéshez szükséges. A kutatók úgy gondolták, hogy több egészséges fehérje bevezetése megmentheti az idegsejteket, de ez nem volt mindig így.

Néhány mutáció miatt a gén második példánya különálló, a fehérje mutált változata. A kutatók azt találták, hogy ezek a mutált fehérjék zavarhatják az egészséges fehérje hatását. A csapat megállapította, hogy még azok a sejtek is szenvednek, amelyek képesek elegendő mennyiségű egészséges fehérjét előállítani ahhoz, hogy normálisan működniük kellett volna, ha a fehérje mutáns formájának is ki vannak téve-és a különböző mutációk különböző problémákat okoznak.

Funkcionálisan ezeknek a mutáns fehérjéknek domináns negatív hatásuk van. Egyetlen mutáns fehérje túlzott expressziója egészséges idegsejtekben elegendő ahhoz, hogy szabálytalanul lőjenek. "

Dr. Kristen Brennand, Egyetemi docens, Icahn Orvostudományi Iskola a Sínai -hegyen

A tanulmány kicsi volt, és a génváltozatok, amelyeket a csapat vizsgált, ritkák. A jövőben fontos lesz megtudni, hogy a variánsok pontosan hogyan hatnak:a fejlődési zavarok későbbi aktivitásbeli különbségekhez vezetnek -e vagy fordítva? Dr. Brennand és Dr. Fang azonban hangsúlyozták, hogy az általános üzenet kulcsfontosságú mindazok számára, akik azt remélik, hogy genetikát használnak az orvoslás személyre szabásához.

"Nagyon naivul mentem bele ebbe, azt gondolva, hogy minden olyan beteg, akinek e génben deléciói vannak, valószínűleg ugyanazt a hatást fejti ki, "Azt mondta." Amit megtanultunk, az az, hogy ha a precíziós orvostudomány felé szeretne eljutni, nem csak az számít, hogy milyen gének érintettek, de hogyan is mutálódtak. "

• A tudósok teljes emberi genomot vonnak ki több ezer éves „rágógumiból”
• Kiskorától kezdve a kutyák közelében lenni, csökkentheti a felnőttkori skizofrénia kialakulásának esélyét