Verschiedene Mutationen in einem einzelnen Gen können unzählige Auswirkungen auf die Gesundheit einer Person haben

Forscher des Mount Sinai haben herausgefunden, dass verschiedene Mutationen in einem einzelnen Gen unzählige Auswirkungen auf die Gesundheit einer Person haben können. was darauf hindeutet, dass Gentherapien möglicherweise mehr tun müssen, als nur das fehlende oder dysfunktionale Protein, das das Gen kodieren soll, wieder aufzufüllen, laut einer in . veröffentlichten Studie Naturgenetik im November.

"Sie müssen die Mutation vollständig verstehen, um zu verstehen, wie Sie sie reparieren können. “ sagte Kristen Brennand, Doktortitel, Außerordentlicher Professor für Genetik und Genomwissenschaften, Neurowissenschaften, und Psychiatrie an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai, und zusammen mit Gang Fang, Doktortitel, Außerordentlicher Professor für Genetik und Genomwissenschaften, einer der Hauptautoren der Studie. Die beiden Forscher "arbeiten seit sieben Jahren in mehreren Projekten zusammen, die unsere komplementäre Expertise in Biologie und Informatik kombinieren, " sagte Dr. Fang.

Die Zusammenarbeit entstand aus Dr. Brennands Interesse an der Funktion des Gens Neurexin-1, oder NRXN1, bei psychiatrischen Erkrankungen und Dr. Fangs technologische Expertise im Einsatz ausgeklügelter Techniken zur Analyse verschiedener Formen einzelner Gene. Ein Großteil der Arbeit wurde von Shijia Zhu geleitet, Doktortitel, ehemals Postdoc in Dr. Fangs Labor, und Erin Flaherty, Doktortitel, ein ehemaliger Doktorand in Dr. Brennands Labor.

Patienten mit Schizophrenie, Autismus, und bipolare Störung tragen manchmal Mutationen in NRXN1. Bis jetzt, NRXN1 "war weitgehend nur an Mäusen untersucht worden. Und, aus den Mausstudien, wir wissen, dass es über 300 Spleiß-Isoformen gibt, " sagte Dr. Brennand. "Das bedeutet, dass dieses eine Gen 300 verschiedene Proteine ​​in der Maus herstellt."

Das Team wollte verstehen, wie NRXN1 in typischen menschlichen Neuronen funktioniert. und wie verschiedene Mutationen die Zellfunktion beeinflussen könnten.

Dr. Brennand und ihr Team begannen mit Hautproben von mehreren Patienten im Mount Sinai Hospital, die eine psychische Diagnose hatten und mutierte Formen des Gens trugen. Sie haben diese Proben verwendet, sowie Proben von Teilnehmern ohne diese Diagnosen, zur Kultivierung von menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) – Zellen mit der Fähigkeit, in jede Zelle des Körpers zu wachsen.

Die Zellen wurden dann induziert, zu Neuronen zu wachsen. In den Zellen, die von Patienten mit Mutationen in NRXN1 stammten, die Wissenschaftler stellten Unterschiede in der Form und elektrischen Aktivität der Neuronen sowie in der Geschwindigkeit fest, mit der sie reiften.

Aber das war noch nicht alles. Alle Menschen haben zwei Kopien des Gens. Wenn eine Mutation vorliegt, es ist normalerweise nur in einer dieser Kopien. Das Normale, das nicht mutierte Gen produziert immer noch das gesunde Protein, aber die mutierte Kopie kann kein Protein produzieren, Das bedeutet, dass das Individuum weniger Protein produziert, als für die normale Funktion erforderlich ist. Die Forscher stellten fest, dass die Einführung von mehr gesundem Protein die Neuronen retten würde. aber das war nicht immer so.

Einige der Mutationen bewirken, dass die zweite Kopie des Gens eine separate, mutierte Version des Proteins. Die Forscher fanden heraus, dass diese mutierten Proteine ​​die Wirkung des gesunden Proteins beeinträchtigen können. Das Team fand heraus, dass sogar Zellen, die genug von dem gesunden Protein produzieren könnten, um normal funktionieren zu können, leiden würden, wenn sie auch einer mutierten Form des Proteins ausgesetzt wären – und unterschiedliche Mutationen führten zu unterschiedlichen Problemen.

Funktionell, diese mutierten Proteine ​​scheinen einen dominanten negativen Effekt zu haben. Die Überexpression eines einzelnen mutierten Proteins in gesunden Neuronen reicht aus, um sie unregelmäßig zu feuern."

Dr. Kristen Brennand, Außerordentlicher Professor, Icahn School of Medicine am Berg Sinai

Die Studie war klein, und die vom Team untersuchten Genvarianten sind selten. In Zukunft wird es wichtig sein, die Wirkungsweise der Varianten genau herauszuarbeiten:Führen Entwicklungsstörungen zu späteren Aktivitätsunterschieden oder umgekehrt? Aber sowohl Dr. Brennand als auch Dr. Fang betonten, dass die Gesamtaussage für jeden von entscheidender Bedeutung ist, der die Genetik zur Personalisierung der Medizin nutzen möchte.

"Ich bin wirklich naiv darauf eingegangen, in der Annahme, dass alle Patienten mit Deletionen in diesem Gen wahrscheinlich den gleichen Effekt zeigen würden, " sagte sie. "Was wir gelernt haben ist, dass, wenn Sie sich in Richtung Präzisionsmedizin bewegen wollen, es ist nicht nur wichtig, welche Gene betroffen sind, aber wie sie auch mutiert sind."

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