Diferentes mutações em um único gene podem ter uma miríade de efeitos na saúde de uma pessoa

Pesquisadores do Monte Sinai descobriram que diferentes mutações em um único gene podem ter uma miríade de efeitos na saúde de uma pessoa, sugerindo que as terapias genéticas podem precisar fazer mais do que apenas repor a proteína ausente ou disfuncional que o gene supostamente codifica, de acordo com um estudo publicado em Nature Genetics em novembro.

p "Você tem que entender completamente a mutação para entender como consertá-la, "disse Kristen Brennand, PhD, Professor Associado de Genética e Ciências Genômicas, Neurociência, e Psiquiatria na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, e junto com Gang Fang, PhD, Professor Associado de Genética e Ciências Genômicas, um dos principais autores do estudo. Os dois pesquisadores "têm colaborado há sete anos em vários projetos que combinam nossa experiência complementar em biologia e informática, "disse o Dr. Fang.

p A colaboração originou-se do interesse do Dr. Brennand na função do gene neurexin-1, ou NRXN1, em transtornos psiquiátricos e a experiência tecnológica do Dr. Fang no uso de técnicas sofisticadas para analisar diferentes formas de genes individuais. Muito do trabalho foi liderado por Shijia Zhu, PhD, anteriormente um pós-doutorado no laboratório do Dr. Fang, e Erin Flaherty, PhD, um ex-aluno de pós-graduação no laboratório da Dra. Brennand.

p Pacientes com esquizofrenia, autismo, e transtorno bipolar às vezes carregam mutações em NRXN1. Até agora, NRXN1 "foi amplamente estudado apenas em camundongos. E, dos estudos com ratos, sabemos que existem mais de 300 isoformas de splice, "disse o Dr. Brennand." Isso significa que esse gene produz 300 proteínas diferentes no camundongo.

p A equipe começou a entender como o NRXN1 funciona em neurônios humanos típicos, e como as diferentes mutações podem afetar a função celular.

p A Dra. Brennand e sua equipe começaram com amostras de pele de vários pacientes do Hospital Mount Sinai que tinham diagnósticos de saúde mental e eram portadores de mutações do gene. Eles usaram essas amostras, bem como amostras de participantes sem esses diagnósticos, cultivar células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSCs) - células com a capacidade de se transformar em qualquer célula do corpo.

p As células foram então induzidas a crescer em neurônios. Nas células que vieram de pacientes com mutações em NRXN1, os cientistas notaram diferenças na forma e na atividade elétrica dos neurônios, bem como nas taxas de maturação.

p Mas não foi só isso. Todas as pessoas possuem duas cópias do gene. Se houver uma mutação, geralmente está apenas em uma dessas cópias. O normal, gene não mutado ainda produz a proteína saudável, mas a cópia mutada é incapaz de produzir qualquer proteína, o que significa que o indivíduo produz menos proteína do que o necessário para a função normal. Os pesquisadores descobriram que a introdução de mais da proteína saudável salvaria os neurônios, mas nem sempre foi assim.

p Algumas das mutações fazem com que a segunda cópia do gene produza um versão mutada da proteína. Os pesquisadores descobriram que essas proteínas mutantes podem interferir na ação da proteína saudável. A equipe descobriu que mesmo as células que poderiam produzir proteína suficiente para funcionar normalmente sofreriam se também fossem expostas a uma forma mutante da proteína - e diferentes mutações levaram a diferentes problemas.

p Funcionalmente, essas proteínas mutantes parecem ter um efeito negativo dominante. A superexpressão de uma única proteína mutante em neurônios saudáveis ​​é suficiente para fazê-los disparar irregularmente. "

Dra. Kristen Brennand, Professor adjunto, Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai

p O estudo era pequeno, e as variantes do gene que a equipe estudou são raras. No futuro, será importante descobrir exatamente como o impacto das variantes funciona:as perturbações do desenvolvimento levam a diferenças posteriores na atividade ou vice-versa? Mas tanto o Dr. Brennand quanto o Dr. Fang enfatizaram que a mensagem geral é crucial para qualquer pessoa que pretenda usar a genética para personalizar a medicina.

p "Eu entrei nisso realmente ingenuamente, pensando que todos os pacientes com deleções neste gene provavelmente apresentariam o mesmo efeito, "disse ela." O que aprendemos é que se você quiser avançar para a medicina de precisão, não importa apenas quais genes são afetados, mas como eles também sofreram mutação. "

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