Différentes mutations dans un même gène peuvent avoir une myriade d'effets sur la santé d'une personne

Les chercheurs du mont Sinaï ont découvert que différentes mutations d'un même gène peuvent avoir une myriade d'effets sur la santé d'une personne, suggérant que les thérapies géniques pourraient devoir faire plus que simplement reconstituer la protéine manquante ou dysfonctionnelle que le gène est censé coder, selon une étude publiée dans Génétique de la nature en novembre.

"Il faut bien comprendre la mutation pour comprendre comment y remédier, " a déclaré Kristen Brennand, Doctorat, Professeur agrégé de génétique et de sciences génomiques, Neurosciences, et de psychiatrie à l'école de médecine Icahn du mont Sinaï, et avec Gang Fang, Doctorat, Professeur agrégé de génétique et de sciences génomiques, l'un des principaux auteurs de l'étude. Les deux chercheurs « collaborent depuis sept ans sur de multiples projets qui combinent nos expertises complémentaires en biologie et en informatique, " a déclaré le Dr Fang.

La collaboration est née de l'intérêt du Dr Brennand pour la fonction du gène neurexine-1, ou NRXN1, dans les troubles psychiatriques et l'expertise technologique du Dr Fang dans l'utilisation de techniques sophistiquées pour analyser différentes formes de gènes individuels. Une grande partie du travail a été dirigée par Shijia Zhu, Doctorat, anciennement stagiaire postdoctoral dans le laboratoire du Dr Fang, et Erin Flaherty, Doctorat, un ancien étudiant diplômé du laboratoire du Dr Brennand.

Patients atteints de schizophrénie, autisme, et le trouble bipolaire portent parfois des mutations dans NRXN1. Jusqu'à maintenant, NRXN1 "avait été largement étudié uniquement chez la souris. Et, des études sur la souris, nous savons qu'il existe plus de 300 isoformes d'épissage, " a déclaré le Dr Brennand. " Cela signifie que ce seul gène produit 300 protéines différentes chez la souris. "

L'équipe a entrepris de comprendre comment NRXN1 fonctionne dans les neurones humains typiques, et comment différentes mutations pourraient avoir un impact sur la fonction cellulaire.

La Dre Brennand et son équipe ont commencé avec des échantillons de peau de plusieurs patients de l'hôpital Mount Sinai qui avaient des diagnostics de santé mentale et étaient porteurs de formes mutées du gène. Ils ont utilisé ces échantillons, ainsi que des échantillons de participants sans ces diagnostics, pour cultiver des cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC) - des cellules capables de se développer dans n'importe quelle cellule du corps.

Les cellules ont ensuite été induites à se développer en neurones. Dans les cellules provenant de patients porteurs de mutations dans NRXN1, les scientifiques ont noté des différences dans la forme et l'activité électrique des neurones ainsi que les vitesses auxquelles ils ont mûri.

Mais ce n'était pas tout. Toutes les personnes ont deux copies du gène. S'il y a une mutation, ce n'est généralement que dans l'une de ces copies. Le normal, le gène non muté produit toujours la protéine saine, mais la copie mutée est incapable de produire une protéine, ce qui signifie que l'individu produit moins de protéines que nécessaire pour une fonction normale. Les chercheurs ont pensé que l'introduction d'une plus grande quantité de protéine saine sauverait les neurones, mais ce n'était pas toujours le cas.

Certaines des mutations font que la deuxième copie du gène produit un version mutée de la protéine. Les chercheurs ont découvert que ces protéines mutées peuvent interférer avec l'action de la protéine saine. L'équipe a découvert que même les cellules capables de produire suffisamment de protéines saines pour fonctionner normalement souffriraient si elles étaient également exposées à une forme mutante de la protéine - et différentes mutations entraînaient différents problèmes.

Fonctionnellement, ces protéines mutantes semblent avoir un effet négatif dominant. La surexpression d'une seule protéine mutante dans les neurones sains est suffisante pour les faire se déclencher de manière irrégulière."

Dr Kristen Brennand, Professeur agrégé, École de médecine Icahn au mont Sinaï

L'étude était petite, et les variantes génétiques étudiées par l'équipe sont rares. À l'avenir, il sera important de déterminer exactement comment les variantes ont un impact sur la fonction :les perturbations du développement entraînent-elles des différences ultérieures d'activité ou vice versa ? Mais le Dr Brennand et le Dr Fang ont tous deux souligné que le message global est crucial pour quiconque espère utiliser la génétique pour personnaliser la médecine.

"Je me suis lancé là-dedans très naïvement, pensant que tous les patients avec des délétions dans ce gène montreraient probablement le même effet, " dit-elle. " Ce que nous avons appris, c'est que si vous voulez vous diriger vers la médecine de précision, il n'est pas seulement important de savoir quels gènes sont touchés, mais comment ils sont mutés aussi."

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