Različne mutacije v enem genu imajo lahko nešteto učinkov na zdravje ljudi

Raziskovalci z gore Sinaj so ugotovili, da imajo lahko različne mutacije v enem genu nešteto učinkov na zdravje osebe, nakazujejo, da bodo genske terapije morda morale narediti več kot le nadomestiti manjkajočo ali disfunkcionalno beljakovino, ki naj bi jo gen kodiral, glede na študijo, objavljeno leta Genetika narave novembra.

"Morate v celoti razumeti mutacijo, da razumete, kako jo popraviti, "je dejala Kristen Brennand, Doktor znanosti, Izredni profesor genetike in genomskih znanosti, Nevroznanost, in psihiatrijo na Medicinski fakulteti Icahn na gori Sinaj, in skupaj z Gang Fangom, Doktor znanosti, Izredni profesor genetike in genomskih znanosti, eden vodilnih avtorjev študije. Oba raziskovalca "sedem let sodelujeta pri več projektih, ki združujejo naše dopolnilno znanje na področju biologije in informatike, "je rekel dr. Fang.

Sodelovanje izvira iz zanimanja dr. Brennanda za funkcijo gena neureksin-1, ali NRXN1, pri psihiatričnih motnjah in tehnološki izkušnji dr. Fanga pri uporabi sofisticiranih tehnik za analizo različnih oblik posameznih genov. Večji del dela je vodil Shijia Zhu, Doktor znanosti, nekdanji podoktorski sodelavec v laboratoriju dr. Fanga, in Erin Flaherty, Doktor znanosti, nekdanji podiplomski študent v laboratoriju dr. Brennanda.

Bolniki s shizofrenijo, avtizem, in bipolarna motnja včasih nosijo mutacije v NRXN1. Do zdaj, NRXN1 "so v veliki meri preučevali le pri miših. iz študij miši, vemo, da obstaja več kot 300 izooblik spojev, "je rekel dr. Brennand." To pomeni, da ta gen pri miših naredi 300 različnih beljakovin. "

Ekipa je želela razumeti, kako NRXN1 deluje v tipičnih človeških nevronih, in kako lahko različne mutacije vplivajo na celično delovanje.

Brennand in njena ekipa so začeli z vzorci kože več bolnikov v bolnišnici Mount Sinai, ki so imeli diagnozo duševnega zdravja in so nosili mutirane oblike gena. Uporabili so te vzorce, pa tudi vzorce udeležencev brez teh diagnoz, za gojenje pluripotentnih matičnih celic, ki jih povzroča človek (hiPSC)-celic s sposobnostjo, da prerastejo v katero koli celico v telesu.

Celice so nato inducirali, da prerastejo v nevrone. V celicah, ki so prišle od bolnikov z mutacijami v NRXN1, Znanstveniki so opazili razlike v obliki in električni aktivnosti nevronov ter hitrosti njihovega zorenja.

A to še ni bilo vse. Vsi ljudje imajo dve kopiji gena. Če pride do mutacije, običajno je le v eni od teh izvodov. Normalno, nemutiran gen še vedno proizvaja zdrave beljakovine, vendar mutirana kopija ne more proizvajati beljakovin, kar pomeni, da posameznik proizvede manj beljakovin, kot je potrebno za normalno delovanje. Raziskovalci so ugotovili, da bi uvedba več zdravih beljakovin rešila nevrone, pa ni bilo vedno tako.

Nekatere mutacije povzročijo, da druga kopija gena proizvede ločeno, mutirana različica beljakovin. Raziskovalci so ugotovili, da lahko ti mutirani proteini motijo ​​delovanje zdravih beljakovin. Ekipa je ugotovila, da bi celo celice, ki bi lahko proizvedle dovolj zdravih beljakovin, za katere bi morale normalno delovati, trpele, če bi bile izpostavljene tudi mutirani obliki proteina-in različne mutacije so povzročile različne težave.

Funkcionalno, zdi se, da imajo ti mutirani proteini prevladujoč negativen učinek. Prekomerna ekspresija enega samega mutiranega proteina v zdravih nevronih zadostuje za njihovo nepravilno sprožitev. "

Dr. Kristen Brennand, Izredni profesor, Medicinska šola Icahn na gori Sinaj

Študija je bila majhna, in genske variante, ki jih je proučevala ekipa, so redke. V prihodnosti bo pomembno natančno ugotoviti, kako variante vplivajo na delovanje:ali razvojne motnje vodijo do kasnejših razlik v dejavnosti ali obratno? Toda dr. Brennand in dr. Fang sta poudarila, da je splošno sporočilo ključnega pomena za vsakogar, ki upa, da bo uporabil genetiko za personalizacijo medicine.

"V to sem šel res naivno, misleč, da bi imeli vsi bolniki z izbrisom tega gena verjetno enak učinek, "je dejala." Naučili smo se, da če želite iti k natančni medicini, ni pomembno samo, na katere gene vplivajo, kako pa so tudi mutirani. "

• Znanstveniki iz tisočletnega "žvečilnega gumija" izvlečejo celoten človeški genom
• Biti v bližini psov od zgodnjega otroštva lahko zmanjša možnost razvoja shizofrenije v odrasli dobi