"Tienes que entender completamente la mutación para saber cómo solucionarlo, "dijo Kristen Brennand, Doctor, Profesor Asociado de Genética y Ciencias Genómicas, Neurociencia y psiquiatría en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, y junto con Gang Fang, Doctor, Profesor Asociado de Genética y Ciencias Genómicas, uno de los autores principales del estudio. Los dos investigadores "han estado colaborando durante siete años en múltiples proyectos que combinan nuestra experiencia complementaria en biología e informática, "dijo el Dr. Fang.
La colaboración se originó por el interés del Dr. Brennand en la función del gen neurexina-1, o NRXN1, en trastornos psiquiátricos y la experiencia tecnológica del Dr. Fang en el uso de técnicas sofisticadas para analizar diferentes formas de genes individuales. Gran parte del trabajo fue dirigido por Shijia Zhu, Doctor, anteriormente un becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Fang, y Erin Flaherty, Doctor, un ex estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. Brennand.
Pacientes con esquizofrenia, autismo, y el trastorno bipolar a veces portan mutaciones en NRXN1. Hasta ahora, NRXN1 "se había estudiado en gran medida solo en ratones. Y, de los estudios con ratones, sabemos que hay más de 300 isoformas de empalme, ", dijo el Dr. Brennand." Eso significa que este gen produce 300 proteínas diferentes en el ratón ".
El equipo se propuso comprender cómo funciona NRXN1 en las neuronas humanas típicas, y cómo las diferentes mutaciones podrían afectar la función celular.
La Dra. Brennand y su equipo comenzaron con muestras de piel de varios pacientes del Hospital Mount Sinai que tenían diagnósticos de salud mental y portaban formas mutadas del gen. Usaron estas muestras, así como muestras de participantes sin estos diagnósticos, para cultivar células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC), células con la capacidad de crecer en cualquier célula del cuerpo.
A continuación, se indujo a las células a convertirse en neuronas. En las células que provienen de pacientes con mutaciones en NRXN1, los científicos observaron diferencias en la forma y la actividad eléctrica de las neuronas, así como en la velocidad a la que maduraron.
Pero eso no fue todo. Todas las personas tienen dos copias del gen. Si hay una mutación, por lo general, solo está en una de esas copias. Lo normal, gen no mutado todavía produce la proteína saludable, pero la copia mutada no puede producir ninguna proteína, lo que significa que el individuo produce menos proteína de la necesaria para una función normal. Los investigadores pensaron que la introducción de más proteína saludable rescataría las neuronas, pero no siempre fue así.
Algunas de las mutaciones hacen que la segunda copia del gen produzca una versión mutada de la proteína. Los investigadores encontraron que estas proteínas mutadas pueden interferir con la acción de la proteína saludable. El equipo descubrió que incluso las células que podrían producir suficiente proteína saludable que deberían haber funcionado normalmente sufrirían si también estuvieran expuestas a una forma mutante de la proteína, y diferentes mutaciones condujeron a diferentes problemas.
Funcionalmente estas proteínas mutantes parecen tener un efecto negativo dominante. La sobreexpresión de una única proteína mutante en neuronas sanas es suficiente para hacer que se activen de forma irregular ".
Dra. Kristen Brennand, Profesor adjunto, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai
El estudio fue pequeño, y las variantes genéticas que estudió el equipo son raras. En el futuro será importante desentrañar exactamente cómo impactan las variantes en la función:¿las perturbaciones del desarrollo conducen a diferencias posteriores en la actividad o viceversa? Pero tanto el Dr. Brennand como el Dr. Fang enfatizaron que el mensaje general es crucial para cualquiera que desee utilizar la genética para personalizar la medicina.
"Entré en esto muy ingenuamente, pensando que todos los pacientes con deleciones en este gen probablemente mostrarían el mismo efecto, ", dijo." Lo que aprendimos es que si quieres avanzar hacia la medicina de precisión, no solo importa qué genes se ven afectados, pero también cómo están mutados ".
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