Skirtingos vieno geno mutacijos gali turėti daugybę pasekmių žmonių sveikatai

Sinajaus kalno tyrinėtojai nustatė, kad skirtingos vieno geno mutacijos gali turėti daugybę padarinių žmogaus sveikatai, rodo, kad genų terapijai gali prireikti ne tik papildyti trūkstamą ar netinkamai veikiantį baltymą, kurį genas turėtų užkoduoti, paskelbto tyrimo duomenimis Gamtos genetika lapkritį.

„Jūs turite visiškai suprasti mutaciją, kad suprastumėte, kaip ją ištaisyti, “, - sakė Kristen Brennand. Daktaras, Genetikos ir genomo mokslų docentas, Neuromokslas, ir psichiatrija Icahn medicinos mokykloje prie Sinajaus kalno, ir kartu su Gang Fang, Daktaras, Genetikos ir genomo mokslų docentas, vienas iš pagrindinių tyrimo autorių. Abu tyrėjai „septynerius metus bendradarbiauja su keliais projektais, apimančiais mūsų papildomą biologijos ir informatikos patirtį, “ - sakė daktaras Fangas.

Bendradarbiavimas kilo iš daktaro Brennando susidomėjimo geno neureksino-1 funkcija, arba NRXN1, psichikos sutrikimų ir dr. Daugumai darbų vadovavo Shijia Zhu, Daktaras, buvęs daktaras Fango laboratorijoje, ir Erin Flaherty, Daktaras, buvęs magistrantas daktaro Brennando laboratorijoje.

Šizofrenija sergantiems pacientams, autizmas, ir bipolinis sutrikimas kartais sukelia NRXN1 mutacijas. Iki dabar, NRXN1 "iš esmės buvo tiriamas tik pelėms. Ir, iš pelių tyrimų, mes žinome, kad yra daugiau nei 300 sujungimo izoformų, - sakė daktaras Brennandas. - Tai reiškia, kad šis vienas genas pelėje gamina 300 skirtingų baltymų.

Komanda nusprendė suprasti, kaip NRXN1 veikia tipiškuose žmogaus neuronuose, ir kaip skirtingos mutacijos gali paveikti ląstelių funkciją.

Dr Brennand ir jos komanda pradėjo nuo kelių Sinajaus kalno ligoninės pacientų, kuriems buvo diagnozuota psichinė sveikata ir kurie nešiojo mutavusias geno formas, odos mėginių. Jie naudojo šiuos pavyzdžius, taip pat mėginių iš dalyvių be šių diagnozių, kultivuoti žmogaus sukeltas pluripotentines kamienines ląsteles (hiPSC)-ląsteles, galinčias išaugti į bet kurią kūno ląstelę.

Tada ląstelės buvo išaugusios į neuronus. Ląstelėse, gautose iš pacientų, turinčių mutacijų NRXN1, mokslininkai pastebėjo neuronų formos ir elektrinio aktyvumo skirtumus, taip pat jų brendimo greitį.

Bet tai buvo ne viskas. Visi žmonės turi dvi geno kopijas. Jei yra mutacija, paprastai jis yra tik viename iš tų egzempliorių. Įprasta, nekintamas genas vis tiek gamina sveiką baltymą, bet mutavusi kopija negali gaminti jokių baltymų, tai reiškia, kad žmogus gamina mažiau baltymų, nei būtina normaliai funkcijai. Mokslininkai suprato, kad įvedus daugiau sveikų baltymų, būtų išgelbėti neuronai, bet taip buvo ne visada.

Dėl kai kurių mutacijų antroji geno kopija sukuria atskirą, mutavusi baltymo versija. Mokslininkai nustatė, kad šie mutavę baltymai gali trukdyti sveiko baltymo veikimui. Komanda nustatė, kad net ląstelės, galinčios pagaminti pakankamai sveiko baltymo, kurį jos turėjo normaliai veikti, nukentėtų, jei jos taip pat būtų veikiamos mutantinės baltymo formos, o skirtingos mutacijos sukėlė skirtingas problemas.

Funkcionaliai, atrodo, kad šie mutantiniai baltymai turi dominuojantį neigiamą poveikį. Pakanka per didelio vieno mutanto baltymo ekspresijos sveikuose neuronuose, kad jie nereguliariai šaudytų “.

Daktarė Kristen Brennand, Docentas, Icahno medicinos mokykla Sinajaus kalne

Tyrimas buvo mažas, ir genų variantai, kuriuos tyrinėjo komanda, yra reti. Ateityje bus svarbu tiksliai išsiaiškinti, kaip variantai veikia:ar vystymosi sutrikimai lemia vėlesnius veiklos skirtumus ar atvirkščiai? Tačiau ir daktaras Brennandas, ir daktaras Fangas pabrėžė, kad bendra žinia yra labai svarbi visiems, kurie tikisi panaudoti genetiką, kad suasmenintų mediciną.

„Aš tai padariau tikrai naiviai, manydamas, kad visi pacientai, turintys šio geno delecijas, greičiausiai parodys tą patį poveikį, "Mes sakėme." Mes sužinojome, kad jei norite pereiti prie tiksliosios medicinos, svarbu ne tik kokie genai yra paveikti, bet kaip jie taip pat mutavo “.

• Mokslininkai išgauna visą žmogaus genomą iš tūkstančių metų senumo „kramtomosios gumos“
• Buvimas šalia šunų nuo mažens gali sumažinti šizofrenijos išsivystymo tikimybę suaugus