Studien identifierar två möjliga mål för att stoppa leverskador i NASH

Så mycket som 12 procent av vuxna i USA lever med alkoholfri steatohepatit (NASH), ett aggressivt tillstånd som kan leda till cirros eller levercancer. Efter att ha identifierat en molekylär väg som gör att NASH kan utvecklas till leverceldöd, University of California San Diego School of Medicine forskare kunde stoppa ytterligare leverskador i musmodeller med NASH.

Vi vet att fet lever orsakar inflammation och ärrbildning i organet och att det utvecklas till cirros, levercancer och leversvikt. Det som aldrig har varit klart är utlösaren som möjliggör övergången från kronisk inflammation till celldöd. Vi ser nu att det finns en linjär progression till leversvikt och vi hittade ett sätt att stoppa det hos möss. "

Alan Saltiel, Doktorsexamen, senior författare, chef för UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health

Bytet, rapporterar forskare den 7 februari, 2020 onlineutgåva av Vetenskap , kommer från undertryckandet av enzymet AMPK, en av huvudregulatorerna för energiförbrukning, och ökningen av aktiviteten hos caspas-6, ett enzym som är involverat i apoptos eller programmerad celldöd.

När AMPK -aktiviteten är låg, en cells förmåga att bränna kalorier minskar, resulterar i fettlagring. Teamet matade möss med en fettrik kost och stängde av AMPK, förväntar sig att deras fettlevertillstånd skulle förvärras, men det gjorde det inte. Dock, progression till NASH och leversvikt gjorde.

"Vi blev förvånade över att se att manipulering av AMPK inte dramatiskt reglerade ämnesomsättningen som vi antog att det skulle, men snarare tycktes det reglera något i övergången från fettlever till NASH och från NASH till hepatocellulär celldöd, "sa Saltiel." I det här fallet, AMPK fungerade som en sensor, hålla celldöd i schack. När AMPK -aktivitet förlorades, celldöd gick okontrollerat. Det visar sig att AMPK blockerar aktiviteten hos caspase-6, så när AMPK -aktiviteten sjunker, caspase-6 släpps loss, fungerar som en dödssignal för leverceller. "

Beväpnad med denna nya förståelse för rollerna för AMPK och caspase-6, laget applicerade en AMPK -aktivator, minskande kaspas-6-aktivitet. Även om denna åtgärd inte stoppade fettlever, det stoppade utvecklingen från fettlever till NASH och efterföljande leverceldöd. Samma resultat inträffade när laget använde en caspase-6-hämmare.

"Caspase-6 höjdes i både musmodeller och i prover från mänskliga patienter som har NASH, "sa Saltiel." Vår studie identifierar två möjliga mål för att sätta bromsarna på ytterligare leverskador. Både AMPK-aktivatorer och caspas-6-hämmare förhindrade den molekylära vägen som ledde till ihållande leverceldöd. "

Teamet utvecklar nu caspase-6-hämmare för ytterligare testning.

Mänskliga patientprover tillhandahölls av Rohit Loomba, MD, professor i medicin vid avdelningen för gastroenterologi och chef för NAFLD Research Center vid UC San Diego, som hjälper till att forma nya terapier för behandling av NASH.

NASH hänvisar till en sjukdom som orsakar inflammation och ärrbildning i levern. Över tid, detta kan leda till permanent härdning av levervävnaderna, det sista stadiet av leversjukdom som kallas cirros. Vid den tidpunkt som cirros utvecklas, levern kämpar för att utföra normala funktioner, som kan orsaka allvarlig sjukdom och död. Även om det liknar alkoholisk leversjukdom, NASH förekommer hos personer som dricker lite eller ingen alkohol.

Liver Center vid UC San Diego Health är regionens ledare inom behandling av akuta och kroniska leversjukdomar. Laget, inklusive Loomba, specialiserat sig på att behandla människor som lever med NASH.

• Fluemodell kan hjälpa till att lägga grunden för nya terapier för att bekämpa svår patogen
• Cedars-Sinai-forskare studerar fettets roll för att främja cancer som sprids till levern