Sabemos que el hígado graso provoca inflamación y cicatrización en el órgano y que progresa a cirrosis, cáncer de hígado e insuficiencia hepática. Lo que nunca ha estado claro es el detonante que permite la transición de la inflamación crónica a la muerte celular. Ahora vemos que hay una progresión lineal hacia la insuficiencia hepática y encontramos una manera de detenerla en ratones ".
Alan Saltiel, Doctor, autor principal, director del Instituto de Diabetes y Salud Metabólica de UC San Diego
El interruptor, informan los investigadores en el 7 de febrero, Edición en línea 2020 de Ciencias , proviene de la supresión de la enzima AMPK, uno de los principales reguladores del gasto energético, y el aumento de la actividad de la caspasa-6, una enzima involucrada en la apoptosis o muerte celular programada.
Cuando la actividad de AMPK es baja, la capacidad de una célula para quemar calorías disminuye, resultando en almacenamiento de grasa. El equipo alimentó a los ratones con una dieta alta en grasas y apagó la AMPK, esperando que su condición de hígado graso empeore, pero no lo hizo. Sin embargo, la progresión a NASH y la insuficiencia hepática lo hicieron.
"Nos sorprendió ver que la manipulación de AMPK no regulaba drásticamente el metabolismo como supusimos, sino que parecía estar regulando algo en transición del hígado graso a la EHNA y de la EHNA a la muerte de las células hepatocelulares. "dijo Saltiel." En este caso, AMPK actuó como sensor, manteniendo la muerte celular bajo control. Cuando se perdió la actividad de AMPK, la muerte celular se desarrolló sin control. Resulta que AMPK bloquea la actividad de caspasa-6, por lo que cuando la actividad de AMPK disminuye, se desata caspasa-6, actuando como una señal de muerte para las células del hígado ".
Armados con esta nueva comprensión de los roles de AMPK y caspasa-6, el equipo aplicó un activador AMPK, disminución de la actividad de la caspasa-6. Si bien esta acción no detuvo el hígado graso, detuvo la progresión del hígado graso a la EHNA y la posterior muerte de las células hepáticas. El mismo resultado ocurrió cuando el equipo usó un inhibidor de caspasa-6.
"La caspasa-6 se elevó tanto en modelos de ratón como en muestras de pacientes humanos que tienen NASH, ", dijo Saltiel." Nuestro estudio identifica dos posibles objetivos para frenar un mayor daño hepático. Tanto los activadores de AMPK como los inhibidores de caspasa-6 impidieron la vía molecular que conduce a la muerte sostenida de las células hepáticas ".
El equipo ahora está desarrollando inhibidores de caspasa-6 para realizar más pruebas.
Rohit Loomba proporcionó muestras de pacientes humanos, MARYLAND, profesor de medicina en la División de Gastroenterología y director del Centro de Investigación NAFLD en UC San Diego, que está ayudando a dar forma a nuevas terapias para el tratamiento de la EHNA.
NASH se refiere a una enfermedad que causa inflamación y cicatrices en el hígado. Tiempo extraordinario, esto puede resultar en un endurecimiento permanente de los tejidos del hígado, la última etapa de la enfermedad hepática conocida como cirrosis. En el momento en que se desarrolla la cirrosis, el hígado tiene dificultades para realizar funciones normales, que puede causar enfermedades graves y la muerte. Si bien se parece a la enfermedad hepática alcohólica, La EHNA se presenta en personas que beben poco o nada de alcohol.
El Liver Center de UC San Diego Health es el líder de la región en el tratamiento de enfermedades hepáticas agudas y crónicas. El equipo, incluido Loomba, se especializan en el tratamiento de personas que viven con NASH.
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