Undersøgelse identificerer to mulige mål for at standse leverskader i NASH

Hele 12 procent af voksne i USA lever med alkoholfri steatohepatitis (NASH), en aggressiv tilstand, der kan føre til skrumpelever eller leverkræft. Efter at have identificeret en molekylær vej, der gør det muligt for NASH at udvikle sig til levercelledød, University of California San Diego School of Medicine forskere var i stand til at standse yderligere leverskade i musemodeller med NASH.

Vi ved, at fedtlever forårsager betændelse og ardannelse i organet, og at det udvikler sig til skrumpelever, leverkræft og leversvigt. Det, der aldrig har været klart, er udløseren, der tillader overgangen fra kronisk betændelse til celledød. Vi ser nu, at der er en lineær progression til leversvigt, og vi fandt en måde at stoppe det på hos mus. "

Alan Saltiel, Ph.d., senior forfatter, direktør for UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health

Knappen, rapporterer forskere den 7. februar, 2020 online udgave af Videnskab , kommer fra undertrykkelse af enzymet AMPK, en af ​​hovedregulatorerne for energiforbrug, og stigningen i aktivitet af caspase-6, et enzym involveret i apoptose eller programmeret celledød.

Når AMPK -aktiviteten er lav, en celles evne til at forbrænde kalorier falder, resulterer i fedtopbevaring. Holdet fodrede mus med en fedtholdig kost og slukkede AMPK, forventer, at deres fedtlevertilstand ville forværres, men det gjorde det ikke. Imidlertid, progression til NASH og leversvigt gjorde.

"Vi var overraskede over at se, at manipulation af AMPK ikke dramatisk regulerede stofskiftet, som vi formodede, at det ville, men snarere syntes det at være at regulere noget i overgangen fra fedtlever til NASH og fra NASH til hepatocellulær celledød, "sagde Saltiel." I dette tilfælde, AMPK fungerede som en sensor, holde celledød i skak. Da AMPK -aktivitet gik tabt, celledød forløb ukontrolleret. Det viser sig, at AMPK blokerer aktivitet for caspase-6, så når AMPK -aktivitet falder, caspase-6 frigøres, fungerer som et dødssignal for leverceller. "

Bevæbnet med denne nye forståelse af rollerne som AMPK og caspase-6, teamet anvendte en AMPK -aktivator, faldende caspase-6-aktivitet. Selvom denne handling ikke stoppede fedtlever, det stoppede progression fra fedtlever til NASH og efterfølgende levercelledød. Det samme resultat opstod, da teamet brugte en caspase-6-hæmmer.

"Caspase-6 blev forhøjet i både musemodeller og i prøver fra mennesker, der har NASH, "sagde Saltiel." Vores undersøgelse identificerer to mulige mål for at sætte bremserne på yderligere leverskade. Både AMPK-aktivatorer og caspase-6-hæmmere forhindrede den molekylære vej, der førte til vedvarende levercelledød. "

Teamet udvikler nu caspase-6-hæmmere til yderligere test.

Menneskelige patientprøver blev leveret af Rohit Loomba, MD, professor i medicin i afdelingen for gastroenterologi og direktør for NAFLD Research Center ved UC San Diego, som hjælper med at forme nye terapier til behandling af NASH.

NASH henviser til en sygdom, der forårsager betændelse og ardannelse i leveren. Over tid, dette kan resultere i permanent hærdning af levervævet, den sidste fase af leversygdom kendt som cirrose. På det tidspunkt, cirrose udvikler sig, leveren kæmper for at udføre normale funktioner, som kan forårsage alvorlig sygdom og død. Mens det ligner alkoholisk leversygdom, NASH forekommer hos mennesker, der drikker lidt eller ingen alkohol.

Liver Center ved UC San Diego Health er regionens førende inden for behandling af akutte og kroniske leversygdomme. Holdet, herunder Loomba, specialiseret sig i behandling af mennesker, der lever med NASH.

• Fluemodel kunne hjælpe med at lægge grundlaget for nye terapier til bekæmpelse af vanskeligt patogen
• Cedars-Sinai-forskere studerer fedtets rolle i at fremme kræftspredning til leveren