Nous savons que la stéatose hépatique provoque une inflammation et des cicatrices dans l'organe et qu'elle évolue vers la cirrhose, cancer du foie et insuffisance hépatique. Ce qui n'a jamais été clair, c'est le déclencheur qui permet la transition de l'inflammation chronique à la mort cellulaire. Nous voyons maintenant qu'il y a une progression linéaire vers l'insuffisance hépatique et nous avons trouvé un moyen de l'arrêter chez la souris."
Alain Saltiel, Doctorat, auteur principal, directeur du UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health
L'interrupteur, rapport des chercheurs dans le 7 février édition en ligne 2020 de Science , provient de la suppression de l'enzyme AMPK, l'un des maîtres régulateurs de la dépense énergétique, et l'augmentation de l'activité de la caspase-6, une enzyme impliquée dans l'apoptose ou la mort cellulaire programmée.
Lorsque l'activité AMPK est faible, la capacité d'une cellule à brûler des calories diminue, entraînant un stockage des graisses. L'équipe a nourri des souris avec un régime riche en graisses et a désactivé l'AMPK, s'attendant à ce que leur état de stéatose hépatique s'aggrave, mais ce n'est pas le cas. Cependant, la progression vers la NASH et l'insuffisance hépatique l'ont fait.
"Nous avons été surpris de voir que la manipulation de l'AMPK ne régulait pas considérablement le métabolisme comme nous le pensions, mais il semblait plutôt réguler quelque chose en transition de la stéatose hépatique à la NASH et de la NASH à la mort des cellules hépatocellulaires, " dit Saltiel. " Dans ce cas, AMPK a agi comme un capteur, contrôler la mort cellulaire. Lorsque l'activité AMPK a été perdue, la mort cellulaire s'est déroulée sans contrôle. Il s'avère que l'AMPK bloque l'activité de la caspase-6, Ainsi, lorsque l'activité AMPK diminue, caspase-6 se déchaîne, agissant comme un signal de mort pour les cellules du foie."
Armé de cette nouvelle compréhension des rôles de l'AMPK et de la caspase-6, l'équipe a appliqué un activateur AMPK, diminution de l'activité de la caspase-6. Bien que cette action n'ait pas arrêté la stéatose hépatique, il a arrêté la progression de la stéatose hépatique à la NASH et la mort subséquente des cellules hépatiques. Le même résultat s'est produit lorsque l'équipe a utilisé un inhibiteur de la caspase-6.
"La caspase-6 était élevée dans les modèles murins et dans les échantillons de patients humains atteints de NASH, " a déclaré Saltiel. "Notre étude identifie deux cibles possibles pour freiner d'autres dommages au foie. Les activateurs de l'AMPK et les inhibiteurs de la caspase-6 ont empêché la voie moléculaire menant à la mort prolongée des cellules hépatiques. »
L'équipe développe actuellement des inhibiteurs de la caspase-6 pour des tests supplémentaires.
Des échantillons de patients humains ont été fournis par Rohit Loomba, MARYLAND, professeur de médecine à la Division de gastroentérologie et directeur du NAFLD Research Center de l'UC San Diego, qui contribue à façonner de nouvelles thérapies pour le traitement de la NASH.
La NASH fait référence à une maladie qui provoque une inflammation et des cicatrices dans le foie. Heures supplémentaires, cela peut entraîner un durcissement permanent des tissus du foie, la dernière étape de la maladie du foie connue sous le nom de cirrhose. Au moment où la cirrhose se développe, le foie a du mal à remplir ses fonctions normales, qui peuvent causer des maladies graves et la mort. Bien qu'elle ressemble à une maladie alcoolique du foie, La NASH survient chez les personnes qui boivent peu ou pas d'alcool.
Le Liver Center de l'UC San Diego Health est le leader de la région dans le traitement des maladies hépatiques aiguës et chroniques. L'équipe, dont Loomba, spécialisé dans le traitement des personnes vivant avec la NASH.
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