Studie identifiziert zwei mögliche Ziele, um Leberschäden bei NASH . zu stoppen

Bis zu 12 Prozent der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten leben mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH). ein aggressiver Zustand, der zu Leberzirrhose oder Leberkrebs führen kann. Nachdem ein molekularer Weg identifiziert wurde, der es NASH ermöglicht, in den Leberzelltod fortzuschreiten, Forscher der University of California San Diego School of Medicine konnten weitere Leberschäden in Mausmodellen mit NASH stoppen.

Wir wissen, dass eine Fettleber im Organ Entzündungen und Narben verursacht und zu einer Zirrhose fortschreitet, Leberkrebs und Leberversagen. Was nie klar war, ist der Auslöser, der den Übergang von der chronischen Entzündung zum Zelltod ermöglicht. Wir sehen jetzt, dass es einen linearen Verlauf zum Leberversagen gibt, und wir haben einen Weg gefunden, es bei Mäusen zu stoppen."

Alan Saltiel, Doktortitel, leitender Autor, Direktor des UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health

Der Schalter, berichten Forscher im 7. Februar Online-Ausgabe 2020 von Wissenschaft , kommt von der Unterdrückung des Enzyms AMPK, einer der Hauptregulatoren des Energieverbrauchs, und die Erhöhung der Aktivität von Caspase-6, ein Enzym, das an der Apoptose oder dem programmierten Zelltod beteiligt ist.

Wenn die AMPK-Aktivität niedrig ist, die Fähigkeit einer Zelle, Kalorien zu verbrennen, nimmt ab, was zu einer Fettspeicherung führt. Das Team fütterte Mäuse mit einer fettreichen Diät und schaltete AMPK aus. in der Erwartung, dass sich ihr Zustand der Fettleber verschlechtern würde, aber das tat es nicht. Jedoch, Progression zu NASH und Leberversagen.

„Wir waren überrascht zu sehen, dass die Manipulation von AMPK den Stoffwechsel nicht so dramatisch reguliert, wie wir es vermutet haben. es schien vielmehr etwas im Übergang von der Fettleber zu NASH und von NASH zum hepatozellulären Zelltod zu regulieren, " sagte Saltiel. "In diesem Fall, AMPK fungierte als Sensor, den Zelltod in Schach zu halten. Wenn die AMPK-Aktivität verloren ging, Der Zelltod verlief unkontrolliert. Es stellt sich heraus, dass AMPK die Aktivität von Caspase-6 blockiert, Wenn also die AMPK-Aktivität sinkt, Caspase-6 wird freigesetzt, als Todessignal für Leberzellen."

Ausgestattet mit diesem neuen Verständnis der Rollen von AMPK und Caspase-6, das Team hat einen AMPK-Aktivator aufgetragen, abnehmende Caspase-6-Aktivität. Während diese Aktion die Fettleber nicht stoppte, es stoppte das Fortschreiten von der Fettleber zu NASH und den nachfolgenden Leberzelltod. Das gleiche Ergebnis trat auf, als das Team einen Caspase-6-Inhibitor verwendete.

„Caspase-6 war sowohl in Mausmodellen als auch in Proben von menschlichen Patienten mit NASH erhöht. " sagte Saltiel. "Unsere Studie identifiziert zwei mögliche Ziele, um weitere Leberschäden zu bremsen. Sowohl AMPK-Aktivatoren als auch Caspase-6-Inhibitoren verhinderten den molekularen Weg, der zum anhaltenden Leberzelltod führte."

Das Team entwickelt nun Caspase-6-Inhibitoren für weitere Tests.

Menschliche Patientenproben wurden von Rohit Loomba, MD, Professor für Medizin in der Abteilung für Gastroenterologie und Direktor des NAFLD Research Center an der UC San Diego, die dazu beiträgt, neue Therapien für die Behandlung von NASH zu entwickeln.

NASH bezieht sich auf eine Krankheit, die Entzündungen und Narben in der Leber verursacht. Im Laufe der Zeit, dies kann zu einer dauerhaften Verhärtung des Lebergewebes führen, das letzte Stadium der Lebererkrankung, bekannt als Zirrhose. An dem Punkt entwickelt sich eine Zirrhose, die Leber hat Mühe, normale Funktionen zu erfüllen, die zu schweren Erkrankungen und zum Tod führen können. Während es einer alkoholischen Lebererkrankung ähnelt, NASH tritt bei Menschen auf, die wenig oder keinen Alkohol trinken.

Das Leberzentrum der UC San Diego Health ist in der Region führend in der Behandlung akuter und chronischer Lebererkrankungen. Die Mannschaft, einschließlich Loomba, spezialisiert auf die Behandlung von Menschen mit NASH.

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