O estudo identifica dois alvos possíveis para interromper os danos ao fígado em NASH

Até 12 por cento dos adultos nos Estados Unidos estão vivendo com esteatohepatite não-alcoólica (NASH), uma condição agressiva que pode causar cirrose ou câncer de fígado. Depois de identificar uma via molecular que permite que NASH progrida para a morte de células do fígado, Pesquisadores da Escola de Medicina de San Diego da Universidade da Califórnia foram capazes de interromper mais danos ao fígado em modelos de camundongos com NASH.

Sabemos que o fígado gorduroso causa inflamação e cicatrizes no órgão e que progride para cirrose, câncer de fígado e insuficiência hepática. O que nunca ficou claro é o gatilho que permite a transição da inflamação crônica para a morte celular. Agora vemos que há uma progressão linear para a insuficiência hepática e encontramos uma maneira de pará-la em ratos. "

Alan Saltiel, PhD, autor sênior, diretor do Instituto de Diabetes e Saúde Metabólica da UC San Diego

O interruptor, relatório de pesquisadores em 7 de fevereiro, Edição online de 2020 de Ciência , vem da supressão da enzima AMPK, um dos reguladores mestres do gasto de energia, e o aumento da atividade da caspase-6, uma enzima envolvida na apoptose ou morte celular programada.

Quando a atividade de AMPK é baixa, a capacidade de uma célula de queimar calorias diminui, resultando em armazenamento de gordura. A equipe alimentou ratos com uma dieta rica em gordura e desligou a AMPK, esperando que sua condição de fígado gorduroso piorasse, mas isso não aconteceu. Contudo, progressão para NASH e insuficiência hepática sim.

"Ficamos surpresos ao ver que a manipulação de AMPK não regulava drasticamente o metabolismo como presumíamos que faria, ao contrário, parecia estar regulando algo na transição do fígado gordo para NASH e de NASH para a morte de células hepatocelulares, "disse Saltiel." Neste caso, AMPK atuou como um sensor, mantendo a morte celular sob controle. Quando a atividade AMPK foi perdida, a morte celular prosseguiu sem controle. Acontece que a AMPK bloqueia a atividade da caspase-6, então, quando a atividade AMPK cai, caspase-6 é liberada, agindo como um sinal de morte para as células do fígado. "

Armado com esta nova compreensão das funções de AMPK e caspase-6, a equipe aplicou um ativador AMPK, diminuindo a atividade da caspase-6. Embora essa ação não tenha impedido o fígado gorduroso, impediu a progressão de fígado gorduroso para NASH e subsequente morte de células hepáticas. O mesmo resultado ocorreu quando a equipe usou um inibidor da caspase-6.

"Caspase-6 foi elevada em ambos os modelos de camundongos e em amostras de pacientes humanos que têm NASH, "disse Saltiel." Nosso estudo identifica dois alvos possíveis para travar mais danos ao fígado. Tanto os ativadores da AMPK quanto os inibidores da caspase-6 impediram a via molecular que leva à morte prolongada das células hepáticas. "

A equipe está agora desenvolvendo inibidores da caspase-6 para testes adicionais.

Amostras de pacientes humanos foram fornecidas por Rohit Loomba, MD, professor de medicina na Divisão de Gastroenterologia e diretor do NAFLD Research Center da UC San Diego, que está ajudando a moldar novas terapias para o tratamento da NASH.

NASH se refere a uma doença que causa inflamação e cicatrizes no fígado. Hora extra, isso pode resultar no endurecimento permanente dos tecidos do fígado, o último estágio da doença hepática conhecido como cirrose. No momento em que a cirrose se desenvolve, o fígado se esforça para realizar funções normais, que pode causar doenças graves e morte. Embora se assemelhe a doença hepática alcoólica, NASH ocorre em pessoas que bebem pouco ou nenhum álcool.

O Liver Center na UC San Diego Health é o líder da região no tratamento de doenças hepáticas agudas e crônicas. O time, incluindo Loomba, especialize-se no tratamento de pessoas que vivem com NASH.

• O modelo da mosca pode ajudar a estabelecer as bases para novas terapias para combater patógenos difíceis
• Pesquisadores do Cedars-Sinai vão estudar o papel da gordura na promoção da disseminação do câncer para o fígado