Tyrime nustatyti du galimi tikslai sustabdyti kepenų pažeidimą NASH

Mes žinome, kad riebiosios kepenys sukelia uždegimą ir randus organuose ir progresuoja iki cirozės, kepenų vėžys ir kepenų nepakankamumas. Tai, kas niekada nebuvo aišku, yra trigeris, leidžiantis pereiti nuo lėtinio uždegimo prie ląstelių mirties. Dabar matome, kad progresuoja tiesinis kepenų nepakankamumas, ir radome būdą, kaip jį sustabdyti pelėms “.

Alanas Saltielis, Daktaras, vyresnysis autorius, UC San Diego diabeto ir metabolinės sveikatos instituto direktorius

Jungiklis, pranešė tyrėjai vasario 7 d. 2020 m. Internetinis leidimas Mokslas , atsiranda dėl AMPK fermento slopinimo, vienas iš pagrindinių energijos vartojimo reguliatorių, ir kaspazės-6 aktyvumo padidėjimas, fermentas, dalyvaujantis apoptozėje ar užprogramuotoje ląstelių mirtyje.

Kai AMPK aktyvumas yra mažas, sumažėja ląstelių gebėjimas deginti kalorijas, dėl to kaupiasi riebalai. Komanda šėrė pelėms daug riebalų turinčią dietą ir išjungė AMPK, tikėdamiesi, kad jų kepenų būklė pablogės, bet to nepadarė. Tačiau, progresavo į NASH ir kepenų nepakankamumą.

„Mes nustebome pamatę, kad manipuliavimas AMPK dramatiškai nereguliuoja medžiagų apykaitos, kaip manėme, bet veikiau atrodė, kad tai reguliuoja kažką pereinant nuo riebalinių kepenų prie NASH ir nuo NASH prie kepenų ląstelių mirties, - pasakė Saltielis. - Šiuo atveju AMPK veikė kaip jutiklis, kontroliuoti ląstelių mirtį. Praradus AMPK veiklą, ląstelių mirtis buvo nekontroliuojama. Pasirodo, kad AMPK blokuoja kaspazės-6 aktyvumą, taigi, kai AMPK veikla sumažėja, išsiskiria kaspazė-6, veikia kaip kepenų ląstelių mirties signalas “.

Apsiginklavę šiuo nauju supratimu apie AMPK ir kaspazės-6 vaidmenis, komanda pritaikė AMPK aktyvatorių, mažėja kaspazės-6 aktyvumas. Nors šis veiksmas nesustabdė riebalinių kepenų, tai sustabdė progresavimą nuo riebalinių kepenų iki NASH ir vėlesnę kepenų ląstelių mirtį. Tas pats rezultatas įvyko, kai komanda naudojo kaspazės-6 inhibitorių.

„Kaspazė-6 buvo padidinta tiek pelių modeliuose, tiek imant mėginius iš žmonių, turinčių NASH, "sakė Saltielis." Mūsų tyrimas nustato du galimus tikslus, kaip stabdyti tolesnį kepenų pažeidimą. Tiek AMPK aktyvatoriai, tiek kaspazės-6 inhibitoriai užkirto kelią molekuliniam keliui, dėl kurio buvo nuolatinė kepenų ląstelių mirtis. "

Dabar komanda kuria kaspazės-6 inhibitorius tolesniems tyrimams.

Žmonių pacientų mėginius pateikė Rohit Loomba, MD, medicinos profesorius Gastroenterologijos skyriuje ir UC San Diego tyrimų centro NAFLD direktorius, kuri padeda formuoti naujas terapijas NASH gydymui.

NASH reiškia ligą, sukeliančią uždegimą ir randus kepenyse. Su laiku, tai gali sukelti nuolatinį kepenų audinių sukietėjimą, paskutinė kepenų ligos stadija, vadinama ciroze. Tuo metu išsivysto cirozė, kepenys stengiasi atlikti įprastas funkcijas, kurie gali sukelti sunkias ligas ir mirtį. Nors tai primena alkoholinę kepenų ligą, NASH atsiranda žmonėms, kurie geria mažai alkoholio arba jo visai nevartoja.

UC San Diego Health kepenų centras yra regiono lyderis gydant ūmines ir lėtines kepenų ligas. Komanda, įskaitant Loomba, specializuojasi gydant žmones, gyvenančius su NASH.

• Musės modelis galėtų padėti sukurti pagrindą naujoms terapijoms kovoti su sunkiais patogenais
• „Cedars-Sinai“ tyrinėtojai tiria riebalų vaidmenį skatinant vėžio plitimą į kepenis