Vieme, že stukovatenie pečene spôsobuje zápal a zjazvenie v orgáne a že prechádza do cirhózy, rakovina pečene a zlyhanie pečene. To, čo nikdy nebolo jasné, je spúšťač, ktorý umožňuje prechod od chronického zápalu k bunkovej smrti. Teraz vidíme, že existuje lineárna progresia k zlyhaniu pečene, a našli sme spôsob, ako to zastaviť u myší. “
Alan Saltiel, PhD., hlavný autor, riaditeľ UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health
Prepínač, uvádzajú vedci zo 7. februára Online vydanie 2020 Veda , pochádza z potlačenia enzýmu AMPK, jeden z hlavných regulátorov výdaja energie, a zvýšenie aktivity kaspázy-6, enzým zapojený do apoptózy alebo programovanej bunkovej smrti.
Keď je aktivita AMPK nízka, schopnosť bunky spaľovať kalórie klesá, čo má za následok ukladanie tuku. Tím nakŕmil myši diétou s vysokým obsahom tukov a vypol AMPK, očakávajúc, že sa ich stav stukovatenej pečene zhorší, ale nestalo sa. Avšak, došlo k progresii na NASH a zlyhaniu pečene.
„Boli sme prekvapení, keď sme videli, že manipulácia s AMPK dramaticky nereguluje metabolizmus, ako sme predpokladali, ale skôr sa zdalo, že reguluje niečo pri prechode z tukovej pečene na NASH a z NASH na smrť hepatocelulárnych buniek, “povedal Saltiel.„ V tomto prípade AMPK fungoval ako senzor, udržať bunkovú smrť pod kontrolou. Keď sa aktivita AMPK stratila, bunková smrť prebiehala nekontrolovane. Ukazuje sa, že AMPK blokuje aktivitu kaspázy-6, takže keď aktivita AMPK klesne, kaspáza-6 je uvoľnená, pôsobiaci ako signál smrti pre pečeňové bunky. “
Vyzbrojení týmto novým chápaním úloh AMPK a kaspázy-6, tím použil aktivátor AMPK, zníženie aktivity kaspázy-6. Aj keď táto akcia nezastavila stukovatenie pečene, zastavilo progresiu z tukovej pečene na NASH a následnú smrť pečeňových buniek. K rovnakému výsledku došlo, keď tím použil inhibítor kaspázy-6.
"Caspáza-6 bola zvýšená v oboch myších modeloch a vo vzorkách od ľudských pacientov, ktorí majú NASH, "povedal Saltiel." Naša štúdia identifikuje dva možné ciele brzdenia ďalšieho poškodenia pečene. Aktivátory AMPK aj inhibítory kaspázy-6 bránili molekulárnej ceste vedúcej k trvalej smrti pečeňových buniek. "
Tím teraz vyvíja inhibítory kaspázy-6 na ďalšie testovanie.
Vzorky ľudských pacientov poskytol Rohit Loomba, MD, profesor medicíny na oddelení gastroenterológie a riaditeľ Výskumného centra NAFLD na UC San Diego, ktorý pomáha formovať nové terapie na liečbu NASH.
NASH sa týka ochorenia, ktoré spôsobuje zápal a zjazvenie v pečeni. Časom môže to mať za následok trvalé tvrdnutie pečeňových tkanív, posledné štádium ochorenia pečene známe ako cirhóza. V okamihu, keď sa vyvinie cirhóza, pečeň sa snaží vykonávať normálne funkcie, čo môže spôsobiť vážne ochorenie a smrť. Aj keď to pripomína alkoholické ochorenie pečene, NASH sa vyskytuje u ľudí, ktorí pijú málo alebo žiadny alkohol.
Pečeňové centrum pri UC San Diego Health je lídrom v oblasti liečby akútnych a chronických ochorení pečene. Tím, vrátane Loomba, špecializujú sa na liečbu ľudí žijúcich s NASH.