Studie identificeert twee mogelijke doelen om leverschade in NASH te stoppen

We weten dat leververvetting ontstekingen en littekens in het orgaan veroorzaakt en dat het zich ontwikkelt tot cirrose, leverkanker en leverfalen. Wat nooit duidelijk is geweest, is de trigger die de overgang van chronische ontsteking naar celdood mogelijk maakt. We zien nu dat er een lineaire progressie is naar leverfalen en we hebben een manier gevonden om dit bij muizen te stoppen."

Alan Saltiel, doctoraat, senior auteur, directeur van het UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health

De schakelaar, rapport onderzoekers in de 7 februari, 2020 online editie van Wetenschap , komt door de onderdrukking van het enzym AMPK, een van de belangrijkste regelgevers van het energieverbruik, en de toename van de activiteit van caspase-6, een enzym dat betrokken is bij apoptose of geprogrammeerde celdood.

Wanneer de AMPK-activiteit laag is, het vermogen van een cel om calorieën te verbranden neemt af, wat resulteert in vetopslag. Het team voerde muizen een vetrijk dieet en zette AMPK uit, in de verwachting dat hun leververvetting zou verslechteren, maar dat deed het niet. Echter, progressie naar NASH en leverfalen deden dat wel.

"We waren verrast om te zien dat het manipuleren van AMPK het metabolisme niet dramatisch reguleerde zoals we dachten dat het zou doen, maar het leek eerder iets te reguleren in de overgang van leververvetting naar NASH en van NASH naar hepatocellulaire celdood, "zei Saltiel. "In dit geval, AMPK fungeerde als een sensor, celdood in toom houden. Toen de AMPK-activiteit verloren ging, celdood verliep ongecontroleerd. Het blijkt dat AMPK de activiteit van caspase-6 blokkeert, dus als de AMPK-activiteit daalt, caspase-6 wordt losgelaten, fungeren als een doodssignaal voor levercellen."

Gewapend met dit nieuwe begrip van de rollen van AMPK en caspase-6, het team paste een AMPK-activator toe, afnemende caspase-6-activiteit. Hoewel deze actie de leververvetting niet stopte, het stopte de progressie van leververvetting naar NASH en daaropvolgende leverceldood. Hetzelfde resultaat deed zich voor toen het team een ​​caspase-6-remmer gebruikte.

"Caspase-6 was verhoogd in zowel muismodellen als in monsters van menselijke patiënten met NASH, " zei Saltiel. "Onze studie identificeert twee mogelijke doelen voor het afremmen van verdere leverschade. Zowel AMPK-activators als caspase-6-remmers voorkwamen de moleculaire route die leidde tot aanhoudende leverceldood."

Het team ontwikkelt nu caspase-6-remmers voor verder testen.

Monsters van menselijke patiënten werden geleverd door Rohit Loomba, MD, hoogleraar geneeskunde in de afdeling gastro-enterologie en directeur van het NAFLD Research Center aan de UC San Diego, die helpt bij het vormgeven van nieuwe therapieën voor de behandeling van NASH.

NASH verwijst naar een ziekte die ontstekingen en littekens in de lever veroorzaakt. Overuren, dit kan leiden tot blijvende verharding van de leverweefsels, het laatste stadium van leverziekte bekend als cirrose. Op het moment dat cirrose zich ontwikkelt, de lever worstelt om normale functies uit te voeren, die ernstige ziekte en overlijden kunnen veroorzaken. Hoewel het lijkt op een alcoholische leverziekte, NASH komt voor bij mensen die weinig of geen alcohol drinken.

Het levercentrum van UC San Diego Health is de leider in de regio op het gebied van de behandeling van acute en chronische leverziekten. Het team, inclusief Loomba, gespecialiseerd in de behandeling van mensen met NASH.

• Vliegmodel kan helpen de basis te leggen voor nieuwe therapieën om moeilijke ziekteverwekkers te bestrijden
• Cedars-Sinai-onderzoekers om de rol van vet te bestuderen bij het bevorderen van de verspreiding van kanker naar de lever