Multimodal kartläggning av immunlandskap vid bukspottskörtelcancer kan vägleda personliga behandlingar

Bukspottkörtelcancer har förblivit resistent mot immunterapier som revolutionerar behandlingen av många typer av cancer.

En ny studie ledd av University of Michigan Rogel Cancer Center kombinerade encelliga RNA-sekvenseringar med två andra undersökningstekniker för att skapa det som anses vara det mest robusta och detaljerade porträttet hittills av nätverket av interaktioner som undertrycker kroppens immunsvar i och runt bukspottkörtel tumörer.

Lagets resultat, som finns i tidningen Naturcancer, sätta en ny strålkastare på den stora grad som immunsvaret varierar från patient till patient och tumör till tumör -; som kommer att behöva beaktas när nya immunterapikombinationer utvecklas mot den dödliga sjukdomen.

Bukspottkörtelcancer har bara inte varit känsligt för immunterapi, och vi på fältet försöker reda ut varför det är, vad gör denna cancer så annorlunda. Det som har saknats är till och med en grundläggande förståelse för variationen och individuella skillnader i immunsvar mellan patienter. "

Marina Pasca di Magliano, Ph.D., studera seniorförfattare, professor i kirurgi och cell- och utvecklingsbiologi vid Michigan Medicine

Den nya forskningen lägger en grund för framtida translationella studier och kliniska prövningar, med det slutliga målet att en dag kunna använda personliga molekylära profiler för att avgöra vilka immunterapier som skulle vara till största nytta för varje patient, tillägger hon.

År på gång, studien representerar ansträngningen från nästan 40 UM-kliniker och bänkforskare som arbetar nära tillsammans för att utveckla en mängd data som forskargrupper inom området kan dra nytta av i många år framöver, säger laget.

Tillsammans med enkelcellsanalys, gruppen använde högupplöst multiplex immunofluorescens och masscytometri -; som kombinerar masspektrometri och flödescytometri -; för att utvärdera den komplexa biologin av tumörprover på flera sätt.

"Jag tror att den viktigaste lektionen för mig som kliniker är att få immunterapi för att fungera i denna sjukdom kommer att fortsätta att vara utmanande eftersom det finns komplexiteter som vi bara börjar uppskatta, "säger studieförfattare Filip Bednar, M.D., en biträdande professor i kirurgi. "Detta arbete öppnar dörren för att förstå dessa komplexiteter och för att ta reda på hur vi kan övervinna dem."

Ett nyckelfynd i studien var en ny potentiell biomarkör som dök upp i blodomloppet hos en delmängd av patienter med bukspottskörtelcancer -; en immunreceptor som kallas TIGIT (för T -cellimmunoreceptor med Ig- och ITIM -domäner.)

"När människor pratar om immunterapi, de pratar främst om att rikta in sig på ett par specifika molekyler -; PD-1 och CTLA4, "säger medförfattaren Howard Crawford, Ph.D., professor i molekylär och integrativ fysiologi och i internmedicin. "Vad dessa forskningsinsatser har visat är att det finns mycket mer än bara de två dåliga aktörerna som hämmar immunförsvaret och bidrar till att immunterapin är ineffektiv. TIGIT har knappt varit en blipp på radarn."

Viktigt, forskarna fann att uttrycket av TIGIT i patienters blod överensstämde nära med dess aktivitet i tumörer.

"Så det tyder på att det kan finnas ett icke -invasivt sätt att analysera enskilda patienter för att se om de kan vara kandidater för en framtida terapi som riktar sig till just den kontrollpunktreceptorn -; vilket skulle vara en betydande framsteg till den nuvarande vårdstandarden, säger Nina Steele, Ph.D., en postdoktor i Pasca di Maglianos laboratorium och en av fyra första författare till studien.

En annan unik aspekt av studien var bredden och djupet av de prover som samlades in, konstaterar forskarna.

Ovanligt, analysen inkluderade ett betydande antal prover från patienter med avancerad bukspottskörtelcancer. Endast 1 av 4 patienter med bukspottskörtelcancer är kandidater för operation, så de med sjukdomar i tidigare stadier är starkt överrepresenterade i många studier eftersom de litar på prover som samlats in under operationen, förklarar medförfattaren Eileen Carpenter, M.D., Ph.D., en gastroenterologi -stipendiat.

Tidigt i sin cancerresa, dock, de flesta patienter har ett vävnadsprov som samlas in via nålbiopsi så att läkare kan få en definitiv diagnos -; så samordnade Carpenter insamlingen av forskningsprover samtidigt.

Blodprov togs också från patienter, låta forskare undersöka förändringar av immunceller som cirkulerar i blodet och korrelera dem med vad som hände i en patients tumörmikromiljö, tillägger medförfattaren Samantha Kemp, en doktorand som studerar molekylär och cellulär patologi.

"Jag tror att det ofta finns en överraskande koppling mellan forskningslaboratorier och kliniker, även i något så enkelt som samlingen av bioprover, "Snickaranteckningar." Jag tror att de broar vi kunde bygga och de bidrag som gjordes av så många olika laboratorier talar verkligen till samarbetsmiljön vid University of Michigan. Det finns en anledning till att vi kunde utföra detta arbete här. "

Tillsammans med de kliniska och laboratorieansträngningarna, dataanalys var avgörande för studien, Pasca di Magliano betonar. Dessa ansträngningar leddes av Steel, Kemp och Veerin Sirihorachai, en doktorand i cancerbiologi.

"Speciellt med encells-sekvensering, det faktiska inhämtandet av uppgifterna är relativt enkelt, men då är analysen av data otroligt komplex, "Säger Pasca di Magliano.

Vid encellsanalys, rumslig information om cellerna går förlorad. Så gruppen, ledd av medförfattaren Timothy Frankel, M.D., en biträdande professor i kirurgi, använde också en teknik som kallas multiplex immunhistokemi, vilket möjliggör identifiering av flera celltyper inom en vävnadsslip samtidigt som tumörcellens position bevaras i förhållande till komponenter i mikromiljön.

• Forskare avslöjar överraskande aktörer vid akut leversvikt
• Orala bakterier kvarstår på slösat tuggummi i veckor