La mappatura multimodale del panorama immunitario nel cancro del pancreas potrebbe guidare terapie personalizzate

Il cancro al pancreas è rimasto resistente alle immunoterapie che stanno rivoluzionando il trattamento di molti tipi di cancro.

Un nuovo studio condotto dall'Università del Michigan Rogel Cancer Center ha combinato il sequenziamento dell'RNA unicellulare con altre due tecniche investigative per creare quello che si ritiene sia il ritratto più robusto e dettagliato fino ad oggi della rete di interazioni che sopprimono la risposta immunitaria del corpo in e intorno ai tumori del pancreas.

I risultati della squadra, che appaiono sul giornale Natura Cancro, mettere un nuovo riflettore sull'ampia misura in cui la risposta immunitaria varia da paziente a paziente e da tumore a tumore -; che dovrà essere preso in considerazione man mano che vengono sviluppate nuove combinazioni di immunoterapia contro la malattia mortale.

I tumori del pancreas non sono stati sensibili alla terapia immunitaria, e quelli di noi sul campo stanno cercando di capire perché questo è, cosa rende questo cancro così diverso. Ciò che è mancato è anche una comprensione di base della varietà e delle differenze individuali nella risposta immunitaria tra i pazienti".

Marina Pasca di Magliano, dottorato di ricerca, studio autore senior, professore di chirurgia e di biologia cellulare e dello sviluppo alla Michigan Medicine

La nuova ricerca pone le basi per futuri studi traslazionali e sperimentazioni cliniche, con l'obiettivo finale di essere un giorno in grado di utilizzare profili molecolari personalizzati per determinare quali immunoterapie sarebbero di maggior beneficio per ciascun paziente, aggiunge.

Anni di lavoro, lo studio rappresenta lo sforzo di quasi 40 medici U-M e scienziati di banco che lavorano a stretto contatto per sviluppare una serie di dati a cui i gruppi di ricerca nel campo possono attingere per gli anni a venire, dice la squadra.

Insieme all'analisi unicellulare, il gruppo ha impiegato l'immunofluorescenza multiplex ad alta definizione e la citometria di massa -; che combina spettrometria di massa e citometria a flusso -; valutare la complessa biologia dei campioni tumorali in molteplici modi.

"Penso che la lezione chiave per me come medico sia che far funzionare l'immunoterapia in questa malattia continuerà a essere una sfida perché ci sono complessità che stiamo appena iniziando ad apprezzare, ", afferma Filip Bednar, co-autore senior dello studio, M.D., un assistente professore di chirurgia. "Questo lavoro apre le porte alla comprensione di queste complessità e alla comprensione di come potremmo superarle".

Un risultato chiave dello studio è stato un nuovo potenziale biomarcatore che è apparso nel flusso sanguigno di un sottogruppo di pazienti con cancro del pancreas -; un recettore immunitario chiamato TIGIT (per immunorecettori a cellule T con domini Ig e ITIM.)

"Quando si parla di immunoterapia, stanno principalmente parlando di prendere di mira un paio di molecole specifiche -; PD-1 e CTLA4, ", afferma il co-autore senior Howard Crawford, dottorato di ricerca, professore di fisiologia molecolare e integrativa e di medicina interna. "Ciò che questi sforzi di ricerca hanno dimostrato è che c'è molto di più di quei due cattivi attori che stanno inibendo il sistema immunitario e contribuendo all'inefficacia della terapia immunitaria. TIGIT è stato a malapena un punto debole sul radar".

È importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto che l'espressione di TIGIT nel sangue dei pazienti corrispondeva strettamente alla sua attività nei tumori.

"Quindi ciò suggerisce che potrebbe esserci un modo non invasivo per testare i singoli pazienti per vedere se potrebbero essere candidati per una futura terapia mirata a quel particolare recettore del checkpoint; il che sarebbe un progresso significativo per l'attuale standard di cura, "dice Nina Steele, dottorato di ricerca, assegnista di ricerca post-dottorato nel laboratorio di Pasca di Magliano e uno dei quattro primi autori dello studio.

Un altro aspetto unico dello studio è stata l'ampiezza e la profondità dei campioni raccolti, notano i ricercatori.

insolitamente, l'analisi ha incluso un numero significativo di campioni da pazienti con carcinoma pancreatico avanzato. Solo circa 1 paziente su 4 con cancro del pancreas è candidato alla chirurgia, quindi quelli con malattia in stadio precoce sono notevolmente sovrarappresentati in molti studi perché si basano su campioni raccolti durante l'intervento chirurgico, spiega la co-autrice Eileen Carpenter, M.D., dottorato di ricerca, un collega di gastroenterologia.

All'inizio del loro viaggio contro il cancro, però, la maggior parte dei pazienti ha un campione di tessuto prelevato tramite agobiopsia in modo che i medici possano ottenere una diagnosi definitiva -; così Carpenter ha coordinato allo stesso tempo la raccolta dei campioni di ricerca.

Sono stati inoltre prelevati campioni di sangue da pazienti, consentendo ai ricercatori di esaminare i cambiamenti delle cellule immunitarie che circolano nel sangue e correlarli con ciò che stava accadendo nel microambiente tumorale di un paziente, aggiunge la co-prima autrice Samantha Kemp, uno studente laureato che studia patologia molecolare e cellulare.

"Penso che ci sia spesso una sorprendente disconnessione tra laboratori di ricerca e cliniche, anche in qualcosa di semplice come la raccolta di campioni biologici, " Fa notare Carpenter. "Penso che i ponti che siamo stati in grado di costruire ei contributi forniti da così tanti laboratori diversi parlino davvero dell'ambiente collaborativo dell'Università del Michigan. C'è un motivo se siamo riusciti a portare a termine questo lavoro qui".

Insieme agli sforzi clinici e di laboratorio, l'analisi dei dati è stata fondamentale per lo studio, sottolinea Pasca di Magliano. Questi sforzi sono stati guidati da Steel, Kemp e Veerin Sirihorachai, uno studente laureato in biologia del cancro.

"Soprattutto con il sequenziamento di una singola cellula, l'effettiva acquisizione dei dati è relativamente semplice, ma poi analizzare i dati è incredibilmente complesso, "dice Pasca di Magliano.

Nell'analisi unicellulare, le informazioni spaziali sulle cellule vengono perse. Quindi il gruppo, guidato dal co-autore senior Timothy Frankel, M.D., un assistente professore di chirurgia, utilizzato anche una tecnica chiamata immunoistochimica multiplex, che consente l'identificazione di più tipi di cellule all'interno di un vetrino di tessuto preservando la posizione delle cellule tumorali rispetto ai componenti del microambiente.

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