Une nouvelle étude menée par le Rogel Cancer Center de l'Université du Michigan a combiné le séquençage d'ARN monocellulaire avec deux autres techniques d'investigation pour créer ce que l'on pense être le portrait le plus robuste et le plus détaillé à ce jour du réseau d'interactions qui suppriment la réponse immunitaire du corps dans et autour des tumeurs pancréatiques.
Les conclusions de l'équipe, qui paraissent dans le journal Cancer naturel, mettre un nouvel éclairage sur la grande mesure dans laquelle la réponse immunitaire varie d'un patient à l'autre et d'une tumeur à l'autre - ; qui devra être pris en compte au fur et à mesure que de nouvelles combinaisons d'immunothérapies seront développées contre cette maladie mortelle.
Les cancers du pancréas n'ont tout simplement pas été sensibles à la thérapie immunitaire, et ceux d'entre nous sur le terrain essaient de comprendre, c'est pourquoi, ce qui rend ce cancer si différent. Ce qui a fait défaut, c'est même une compréhension de base de la variété et des différences individuelles dans la réponse immunitaire entre les patients. »
Marina Pasca di Magliano, Doctorat., auteur principal de l'étude, professeur de chirurgie et de biologie cellulaire et du développement à Michigan Medicine
La nouvelle recherche jette les bases de futures études translationnelles et essais cliniques, dans le but ultime de pouvoir un jour utiliser des profils moléculaires personnalisés pour déterminer quelles immunothérapies seraient les plus bénéfiques pour chaque patient, Elle ajoute.
Des années dans la fabrication, l'étude représente l'effort de près de 40 cliniciens U-M et scientifiques de laboratoire travaillant en étroite collaboration pour développer une mine de données sur lesquelles les groupes de recherche dans le domaine peuvent s'appuyer pour les années à venir, dit l'équipe.
En plus de l'analyse monocellulaire, le groupe a utilisé l'immunofluorescence multiplex haute définition et la cytométrie de masse - ; qui combine spectrométrie de masse et cytométrie en flux -; pour évaluer la biologie complexe des échantillons de tumeurs de plusieurs manières.
"Je pense que la leçon clé pour moi en tant que clinicien est que faire fonctionner l'immunothérapie dans cette maladie continuera d'être un défi car il y a des complexités que nous commençons tout juste à apprécier, " déclare Filip Bednar, co-auteur principal de l'étude, MARYLAND., professeur adjoint de chirurgie. "Ce travail ouvre la porte à la compréhension de ces complexités et à la détermination de la façon dont nous pourrions les surmonter."
Une découverte clé de l'étude était un nouveau biomarqueur potentiel qui est apparu dans la circulation sanguine d'un sous-ensemble de patients atteints d'un cancer du pancréas - ; un récepteur immunitaire appelé TIGIT (pour immunorécepteur des cellules T avec domaines Ig et ITIM.)
"Quand les gens parlent d'immunothérapie, ils parlent principalement de cibler quelques molécules spécifiques - ; PD-1 et CTLA4, " dit le co-auteur principal Howard Crawford, Doctorat., professeur de physiologie moléculaire et intégrative et de médecine interne. "Ce que ces efforts de recherche ont montré, c'est qu'il y a bien plus que ces deux mauvais acteurs qui inhibent le système immunitaire et contribuent à l'inefficacité de la thérapie immunitaire. TIGIT a été à peine un écho sur le radar."
Surtout, les chercheurs ont découvert que l'expression de TIGIT dans le sang des patients correspondait étroitement à son activité dans les tumeurs.
"Cela suggère donc qu'il pourrait y avoir un moyen non invasif de tester des patients individuels pour voir s'ils pourraient être candidats à une future thérapie ciblant ce récepteur de point de contrôle particulier -; ce qui constituerait une avancée significative par rapport à la norme de soins actuelle, " dit Nina Steele, Doctorat., un chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Pasca di Magliano et l'un des quatre premiers auteurs de l'étude.
Un autre aspect unique de l'étude était l'étendue et la profondeur des échantillons qui ont été prélevés, notent les chercheurs.
Exceptionnellement, l'analyse comprenait un nombre important d'échantillons provenant de patients atteints d'un cancer du pancréas avancé. Seul environ 1 patient sur 4 atteint d'un cancer du pancréas est candidat à la chirurgie, de sorte que les personnes atteintes d'une maladie à un stade précoce sont largement surreprésentées dans de nombreuses études car elles reposent sur des échantillons prélevés pendant la chirurgie, explique la co-première auteure Eileen Carpenter, MARYLAND., Doctorat., un boursier en gastro-entérologie.
Au début de leur parcours contre le cancer, cependant, la plupart des patients ont un échantillon de tissu prélevé par biopsie à l'aiguille afin que les médecins puissent obtenir un diagnostic définitif - ; Carpenter a donc coordonné la collecte d'échantillons de recherche en même temps.
Des échantillons de sang ont également été prélevés sur les patients, permettre aux chercheurs d'examiner les modifications des cellules immunitaires circulant dans le sang et de les corréler avec ce qui se passait dans le microenvironnement tumoral d'un patient, ajoute la co-première auteure Samantha Kemp, un étudiant diplômé en pathologie moléculaire et cellulaire.
"Je pense qu'il y a souvent une déconnexion surprenante entre les laboratoires de recherche et les cliniques, même dans quelque chose d'aussi simple que la collecte d'échantillons biologiques, " Carpenter note. "Je pense que les ponts que nous avons pu construire et les contributions apportées par tant de laboratoires différents parlent vraiment de l'environnement de collaboration à l'Université du Michigan. Il y a une raison pour laquelle nous avons pu accomplir ce travail ici."
Parallèlement aux efforts cliniques et de laboratoire, l'analyse des données était essentielle à l'étude, Pasca di Magliano souligne. Ces efforts ont été menés par Steel, Kemp et Veerin Sirihorachai, un étudiant diplômé en biologie du cancer.
"Avec le séquençage unicellulaire en particulier, l'acquisition effective des données est relativement simple, mais ensuite l'analyse des données est incroyablement complexe, " dit Pasca di Magliano.
En analyse unicellulaire, les informations spatiales sur les cellules sont perdues. Alors le groupe, dirigé par le co-auteur principal Timothy Frankel, MARYLAND., professeur adjoint de chirurgie, également utilisé une technique appelée immunohistochimie multiplex, qui permet l'identification de plusieurs types de cellules dans une lame de tissu tout en préservant la position des cellules tumorales par rapport aux composants du microenvironnement.
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