Multimodaal in kaart brengen van het immuunlandschap bij alvleesklierkanker kan leiden tot gepersonaliseerde therapieën

Pancreaskanker is gewoon niet gevoelig geweest voor immuuntherapie, en degenen onder ons in het veld proberen uit te zoeken waarom dat is, wat deze kanker zo anders maakt. Wat ontbrak, is zelfs een basiskennis van de variëteit en individuele verschillen in immuunrespons tussen patiënten."

Jachthaven Pasca di Magliano, doctoraat, senior auteur studeren, hoogleraar chirurgie en cel- en ontwikkelingsbiologie bij Michigan Medicine

Het nieuwe onderzoek legt een basis voor toekomstige translationele studies en klinische proeven, met het uiteindelijke doel om op een dag gepersonaliseerde moleculaire profielen te kunnen gebruiken om te bepalen welke immuuntherapieën het meeste voordeel zouden opleveren voor elke patiënt, zij voegt toe.

Jaren in de maak, de studie vertegenwoordigt de inspanning van bijna 40 U-M clinici en laboratoriumwetenschappers die nauw samenwerken om een ​​schat aan gegevens te ontwikkelen waar onderzoeksgroepen in het veld nog jaren op kunnen putten, zegt het team.

Samen met eencellige analyse, de groep gebruikte high-definition multiplex immunofluorescentie en massacytometrie -; die massaspectrometrie en flowcytometrie combineert -; om de complexe biologie van tumormonsters op meerdere manieren te evalueren.

"Ik denk dat de belangrijkste les voor mij als clinicus is dat het een uitdaging zal blijven om immunotherapie te laten werken bij deze ziekte, omdat er complexiteiten zijn die we nog maar net beginnen te waarderen, " zegt studie co-senior auteur Filip Bednar, MD, een assistent-professor chirurgie. "Dit werk opent de deur om die complexiteit te begrijpen en uit te zoeken hoe we ze kunnen overwinnen."

Een belangrijke bevinding van de studie was een nieuwe potentiële biomarker die opdook in de bloedbaan van een subgroep van patiënten met alvleesklierkanker -; een immuunreceptor genaamd TIGIT (voor T-cel-immunoreceptor met Ig- en ITIM-domeinen.)

"Als mensen praten over immunotherapie, ze hebben het voornamelijk over het richten op een paar specifieke moleculen -; PD-1 en CTLA4, " zegt mede-senior auteur Howard Crawford, doctoraat, hoogleraar moleculaire en integratieve fysiologie en interne geneeskunde. "Wat deze onderzoeksinspanningen hebben aangetoond, is dat er veel meer is dan alleen die twee slechte actoren die het immuunsysteem remmen en bijdragen aan de ineffectiviteit van immuuntherapie. TIGIT is nauwelijks een blip op de radar geweest."

belangrijk, de onderzoekers ontdekten dat de expressie van TIGIT in het bloed van patiënten nauw overeenkwam met de activiteit ervan in tumoren.

"Dus dat suggereert dat er een niet-invasieve manier zou kunnen zijn om individuele patiënten te testen om te zien of ze kandidaten kunnen zijn voor een toekomstige therapie die gericht is op die specifieke controlepuntreceptor - wat een aanzienlijke vooruitgang zou zijn ten opzichte van de huidige standaard van zorg, " zegt Nina Steele, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Pasca di Magliano en een van de vier eerste auteurs van de studie.

Een ander uniek aspect van het onderzoek was de breedte en diepte van de verzamelde monsters, merken de onderzoekers op.

Ongewoon, de analyse omvatte een aanzienlijk aantal monsters van patiënten met gevorderde alvleesklierkanker. Slechts ongeveer 1 op de 4 patiënten met alvleesklierkanker komt in aanmerking voor een operatie, dus degenen met een ziekte in een vroeger stadium zijn sterk oververtegenwoordigd in veel onderzoeken omdat ze afhankelijk zijn van monsters die tijdens de operatie zijn verzameld, legt co-eerste auteur Eileen Carpenter uit, MD, doctoraat, een gastro-enterologie fellow.

Vroeg in hun kankerreis, echter, bij de meeste patiënten wordt een weefselmonster afgenomen via een naaldbiopsie zodat artsen een definitieve diagnose kunnen stellen -; dus Carpenter coördineerde tegelijkertijd het verzamelen van onderzoeksmonsters.

Er werden ook bloedmonsters verzameld van patiënten, waardoor onderzoekers veranderingen in immuuncellen die in het bloed circuleren kunnen onderzoeken en deze kunnen correleren met wat er gebeurde in de tumormicro-omgeving van een patiënt, voegt co-eerste auteur Samantha Kemp toe, een afgestudeerde student die moleculaire en cellulaire pathologie bestudeert.

"Ik denk dat er vaak een verrassende scheiding is tussen onderzoekslaboratoria en klinieken, zelfs in zoiets eenvoudigs als het verzamelen van biospecimen, " merkt Carpenter op. "Ik denk dat de bruggen die we hebben kunnen bouwen en de bijdragen van zoveel verschillende laboratoria echt spreken tot de samenwerkingsomgeving aan de Universiteit van Michigan. Er is een reden waarom we dit werk hier hebben kunnen volbrengen."

Samen met de klinische en laboratoriuminspanningen, data-analyse was cruciaal voor het onderzoek, Pasca di Magliano benadrukt. Die inspanningen werden geleid door Steel, Kemp en Veerin Sirihorachai, een afgestudeerde student in kankerbiologie.

"Vooral met single-cell sequencing, de feitelijke verwerving van de gegevens is relatief eenvoudig, maar dan is het analyseren van de gegevens ongelooflijk complex, ' zegt Pasca di Magliano.

Bij eencellige analyse, ruimtelijke informatie over de cellen gaat verloren. Dus de groep, onder leiding van co-senior auteur Timothy Frankel, MD, een assistent-professor chirurgie, gebruikte ook een techniek genaamd multiplex immunohistochemie, die de identificatie van meerdere celtypen binnen een weefselglaasje mogelijk maakt, terwijl de positie van tumorcellen ten opzichte van componenten van de micro-omgeving behouden blijft.

• Wetenschappers ontdekken verrassende spelers bij acuut leverfalen
• Orale bacteriën blijven wekenlang aanwezig op verspild kauwgom