Um novo estudo liderado pela Universidade de Michigan Rogel Cancer Center combinou o sequenciamento de RNA de uma única célula com duas outras técnicas investigativas para criar o que se acredita ser o retrato mais robusto e detalhado até o momento da rede de interações que suprimem a resposta imune do corpo em e em torno de tumores pancreáticos.
As descobertas da equipe, que aparecem no jornal Nature Cancer, colocar um novo holofote no grande grau em que a resposta imune varia de paciente para paciente e de tumor para tumor -; o que deve ser levado em consideração à medida que novas combinações de imunoterapia são desenvolvidas contra a doença mortal.
Os cânceres de pâncreas simplesmente não são sensíveis à terapia imunológica, e nós no campo estamos tentando resolver é por isso que, o que torna esse câncer tão diferente. O que está faltando é até mesmo uma compreensão básica da variedade e diferenças individuais na resposta imunológica entre os pacientes. "
Marina Pasca di Magliano, Ph.D., estudo autor sênior, professor de cirurgia e de biologia celular e do desenvolvimento na Michigan Medicine
A nova pesquisa estabelece uma base para futuros estudos translacionais e ensaios clínicos, com o objetivo final de um dia ser capaz de usar perfis moleculares personalizados para determinar quais imunoterapias seriam de maior benefício para cada paciente, Ela adiciona.
Anos em construção, o estudo representa o esforço de quase 40 médicos U-M e cientistas de bancada trabalhando juntos para desenvolver um tesouro de dados que grupos de pesquisa no campo podem utilizar nos próximos anos, a equipe diz.
Junto com a análise de uma única célula, o grupo utilizou imunofluorescência multiplex de alta definição e citometria de massa -; que combina espectrometria de massa e citometria de fluxo -; para avaliar a biologia complexa de amostras de tumor de várias maneiras.
"Acho que a principal lição para mim como clínico é que fazer com que a imunoterapia funcione nesta doença continuará a ser um desafio porque existem complexidades que estamos apenas começando a avaliar, "diz o co-autor sênior do estudo, Filip Bednar, M.D., professor assistente de cirurgia. "Este trabalho abre a porta para a compreensão dessas complexidades e para descobrir como podemos superá-las."
Uma descoberta importante do estudo foi um novo biomarcador potencial que apareceu na corrente sanguínea de um subconjunto de pacientes com câncer de pâncreas -; um receptor imune denominado TIGIT (para imunorreceptores de células T com domínios Ig e ITIM).
“Quando as pessoas falam sobre imunoterapia, eles estão falando principalmente sobre como alvejar um par de moléculas específicas -; PD-1 e CTLA4, "diz o co-autor sênior Howard Crawford, Ph.D., professor de fisiologia molecular e integrativa e de medicina interna. "O que esses esforços de pesquisa mostraram é que há muito mais do que apenas esses dois agentes mal-intencionados que estão inibindo o sistema imunológico e contribuindo para a ineficácia da terapia imunológica. O TIGIT mal tem sido um sinal no radar."
Mais importante, os pesquisadores descobriram que a expressão de TIGIT no sangue dos pacientes correspondia intimamente com sua atividade nos tumores.
"Isso sugere que pode haver uma maneira não invasiva de avaliar pacientes individuais para ver se eles podem ser candidatos a uma terapia futura direcionada a esse receptor de ponto de verificação específico -; o que seria um avanço significativo para o padrão atual de atendimento, "diz Nina Steele, Ph.D., um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Pasca di Magliano e um dos quatro primeiros autores do estudo.
Outro aspecto único do estudo foi a amplitude e profundidade das amostras que foram coletadas, observam os pesquisadores.
Incomumente, a análise incluiu um número significativo de amostras de pacientes com câncer pancreático avançado. Apenas cerca de 1 em cada 4 pacientes com câncer de pâncreas são candidatos à cirurgia, portanto, aqueles com doença em estágio inicial estão muito representados em muitos estudos porque dependem de amostras coletadas durante a cirurgia, explica a co-primeira autora Eileen Carpenter, M.D., Ph.D., um colega de gastroenterologia.
No início da jornada do câncer, Contudo, a maioria dos pacientes tem uma amostra de tecido coletada por meio de biópsia por agulha para que os médicos possam obter um diagnóstico definitivo -; então Carpenter coordenou a coleta de amostras de pesquisa ao mesmo tempo.
Amostras de sangue também foram coletadas de pacientes, permitindo que os pesquisadores examinem as mudanças nas células imunológicas que circulam no sangue e as correlacionem com o que estava acontecendo no microambiente tumoral de um paciente, adiciona a co-primeira autora Samantha Kemp, um estudante de pós-graduação estudando patologia molecular e celular.
"Acho que muitas vezes há uma desconexão surpreendente entre laboratórios de pesquisa e clínicas, mesmo em algo tão simples como a coleta de bio-espécimes, "Notas de Carpenter." Acho que as pontes que fomos capazes de construir e as contribuições feitas por tantos laboratórios diferentes realmente falam sobre o ambiente colaborativo da Universidade de Michigan. Há uma razão pela qual fomos capazes de realizar este trabalho aqui. "
Junto com os esforços clínicos e laboratoriais, a análise de dados foi crítica para o estudo, Pasca di Magliano enfatiza. Esses esforços foram liderados por Steel, Kemp e Veerin Sirihorachai, um estudante de graduação em biologia do câncer.
"Especialmente com o sequenciamento de uma única célula, a aquisição real dos dados é relativamente simples, mas analisar os dados é incrivelmente complexo, "Pasca di Magliano diz.
Na análise de uma única célula, as informações espaciais sobre as células são perdidas. Então o grupo, liderado pelo co-autor sênior Timothy Frankel, M.D., um professor assistente de cirurgia, também usou uma técnica chamada imuno-histoquímica multiplex, que permite a identificação de vários tipos de células em uma lâmina de tecido, preservando a posição das células tumorais em relação aos componentes do microambiente.
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