Multimodal kartlegging av immunlandskap ved kreft i bukspyttkjertelen kan lede personlige behandlinger

Kreft i bukspyttkjertelen har forblitt resistent mot immunterapier som revolusjonerer behandlingen av mange typer kreft.

En ny studie ledet av University of Michigan Rogel Cancer Center kombinerte encellede RNA-sekvensering med to andre undersøkelsesteknikker for å lage det som antas å være det mest robuste og detaljerte portrettet hittil av nettverket av interaksjoner som undertrykker kroppens immunrespons i og rundt bukspyttkjertelsvulster.

Lagets funn, som vises i journalen Naturkreft, sette et nytt søkelys på i hvilken grad immunresponsen varierer fra pasient til pasient og svulst til svulst -; som må tas i betraktning ettersom nye immunterapikombinasjoner utvikles mot den dødelige sykdommen.

Kreft i bukspyttkjertelen har bare ikke vært sensitiv for immunterapi, og de av oss i feltet prøver å finne ut av hvorfor det er, hva gjør denne kreften så annerledes. Det som har manglet, er til og med en grunnleggende forståelse av variasjonen og individuelle forskjeller i immunrespons mellom pasienter. "

Marina Pasca di Magliano, Ph.D., studere seniorforfatter, professor i kirurgi og i celle- og utviklingsbiologi ved Michigan Medicine

Den nye forskningen legger et grunnlag for fremtidige oversettelsesstudier og kliniske studier, med det endelige målet om en dag å kunne bruke tilpassede molekylære profiler for å avgjøre hvilke immunterapier som vil være til størst fordel for hver pasient, legger hun til.

År i vente, studien representerer innsatsen til nesten 40 UM-klinikere og benkforskere som jobber tett sammen for å utvikle en rekke data som forskningsgrupper i feltet kan trekke på i årene som kommer, sier teamet.

Sammen med encelleanalyse, gruppen benyttet high -definition multiplex immunofluorescens og massecytometri -; som kombinerer massespektrometri og flytcytometri -; å evaluere den komplekse biologien til tumorprøver på flere måter.

"Jeg tror den viktigste leksjonen for meg som kliniker er at det å få immunterapi til å fungere i denne sykdommen vil fortsette å være utfordrende fordi det er kompleksiteter som vi bare begynner å sette pris på, "sier studieforfatter Filip Bednar, M.D., en assisterende professor i kirurgi. "Dette arbeidet åpner døren for å forstå disse kompleksitetene og for å finne ut hvordan vi kan overvinne dem."

Et sentralt funn i studien var en ny potensiell biomarkør som dukket opp i blodet til en undergruppe av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen -; en immunreseptor kalt TIGIT (for T -celle -immunreseptor med Ig- og ITIM -domener.)

"Når folk snakker om immunterapi, de snakker først og fremst om å målrette mot et par spesifikke molekyler -; PD-1 og CTLA4, "sier med-seniorforfatter Howard Crawford, Ph.D., professor i molekylær og integrativ fysiologi og i internmedisin. "Det disse forskningsinnsatsene har vist er at det er mye mer enn bare de to dårlige aktørene som hemmer immunsystemet og bidrar til ineffektiviteten av immunterapi. TIGIT har knapt vært et blunk på radaren."

Viktigere, forskerne fant at uttrykk for TIGIT i pasienters blod samsvarte tett med dets aktivitet i svulster.

"Så det tyder på at det kan være en ikke -invasiv måte å analysere individuelle pasienter for å se om de kan være kandidater for en fremtidig terapi rettet mot den aktuelle sjekkpunktsreseptoren -som ville være en betydelig fremgang i forhold til den nåværende standarden for omsorg, "sier Nina Steele, Ph.D., en postdoktor i Pasca di Maglianos laboratorium og en av fire første forfattere av studien.

Et annet unikt aspekt ved studien var bredden og dybden på prøvene som ble samlet, forskerne noterer.

Uvanlig, analysen inkluderte et betydelig antall prøver fra pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen. Bare omtrent 1 av 4 pasienter med kreft i bukspyttkjertelen er kandidater til kirurgi, så de med tidligere stadiums sykdom er sterkt overrepresentert i mange studier fordi de er avhengige av prøver som er samlet inn under operasjonen, forklarer medforfatter Eileen Carpenter, M.D., Ph.D., en gastroenterologisk stipendiat.

Tidlig på kreftreisen, derimot, de fleste pasienter har en vevsprøve samlet via nålbiopsi slik at leger kan få en endelig diagnose -; så koordinerte Carpenter innsamlingen av forskningsprøver samtidig.

Blodprøver ble også samlet inn fra pasienter, la forskere undersøke endringer i immunceller som sirkulerer i blodet og korrelere dem med det som skjedde i en pasients tumormikromiljø, legger til første forfatter Samantha Kemp, en doktorgradsstudent som studerer molekylær og cellulær patologi.

"Jeg tror det ofte er en overraskende kobling mellom forskningslaboratorier og klinikker, selv i noe så greit som samling av bioprøver, "Snekker notater." Jeg tror broene vi klarte å bygge og bidragene fra så mange forskjellige laboratorier virkelig snakker til samarbeidsmiljøet ved University of Michigan. Det er en grunn til at vi klarte å utføre dette arbeidet her. "

Sammen med den kliniske og laboratorieinnsatsen, dataanalyse var kritisk for studien, Pasca di Magliano understreker. Denne innsatsen ble ledet av Steel, Kemp og Veerin Sirihorachai, en doktorgradsstudent i kreftbiologi.

"Spesielt med enkelcellet sekvensering, den faktiske innhenting av dataene er relativt grei, men da er analysen av data utrolig kompleks, "Sier Pasca di Magliano.

I encelleanalyse, romlig informasjon om cellene går tapt. Så gruppen, ledet av med-seniorforfatter Timothy Frankel, M.D., en assisterende professor i kirurgi, også brukt en teknikk som kalles multiplex immunhistokjemi, som gjør det mulig å identifisere flere celletyper i et vevsglass, samtidig som posisjonen til tumorceller bevares i forhold til komponenter i mikromiljøet.

• Forskere avdekker overraskende spillere i akutt leversvikt
• Orale bakterier vedvarer på bortkastet tyggegummi i flere uker