Multimodale Kartierung der Immunlandschaft bei Bauchspeicheldrüsenkrebs könnte als Leitfaden für personalisierte Therapien dienen

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist resistent gegen Immuntherapien geblieben, die die Behandlung vieler Krebsarten revolutionieren.

Eine neue Studie, die vom Rogel Cancer Center der University of Michigan geleitet wurde, kombinierte die Einzelzell-RNA-Sequenzierung mit zwei anderen Untersuchungstechniken, um das bisher wohl robusteste und detaillierteste Porträt des Netzwerks von Interaktionen zu erstellen, die die Immunantwort des Körpers unterdrücken und um Bauchspeicheldrüsentumore.

Die Ergebnisse des Teams, die in der Zeitschrift erscheinen Natur Krebs, das große Ausmaß der Immunantwort von Patient zu Patient und Tumor zu Tumor in neuem Licht erscheinen lassen -; die bei der Entwicklung neuer Immuntherapiekombinationen gegen die tödliche Krankheit berücksichtigt werden müssen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs war einfach nicht empfindlich gegenüber einer Immuntherapie, und diejenigen von uns im Feld versuchen herauszufinden, warum das so ist, Was macht diesen Krebs so anders. Was bisher gefehlt hat, ist sogar ein grundlegendes Verständnis der Vielfalt und der individuellen Unterschiede der Immunantwort zwischen den Patienten."

Marina Pasca di Magliano, Ph.D., Studie Senior-Autor, Professor für Chirurgie und Zell- und Entwicklungsbiologie an der Michigan Medicine

Die neue Forschung legt den Grundstein für zukünftige translationale Studien und klinische Studien, mit dem ultimativen Ziel, eines Tages anhand personalisierter molekularer Profile bestimmen zu können, welche Immuntherapien für jeden Patienten den größten Nutzen bringen, Sie fügt hinzu.

Jahre in der Herstellung, die Studie stellt die Bemühungen von fast 40 U-M-Kliniken und Laborwissenschaftlern dar, die eng zusammenarbeiten, um einen Datenschatz zu entwickeln, auf den Forschungsgruppen auf diesem Gebiet in den kommenden Jahren zurückgreifen können. sagt die Mannschaft.

Neben der Einzelzellanalyse, die Gruppe verwendete hochauflösende Multiplex-Immunfluoreszenz und Massenzytometrie -; die Massenspektrometrie und Durchflusszytometrie kombiniert -; um die komplexe Biologie von Tumorproben auf vielfältige Weise zu bewerten.

"Ich denke, die wichtigste Lektion für mich als Kliniker ist, dass es weiterhin eine Herausforderung sein wird, die Immuntherapie bei dieser Krankheit zum Erfolg zu bringen, da es Komplexitäten gibt, die wir gerade erst zu schätzen wissen. " sagt Studien-Co-Senior-Autor Filip Bednar, M. D., ein Assistenzprofessor für Chirurgie. "Diese Arbeit öffnet die Tür, um diese Komplexitäten zu verstehen und herauszufinden, wie wir sie überwinden können."

Ein wichtiges Ergebnis der Studie war ein neuer potenzieller Biomarker, der im Blutkreislauf einer Untergruppe von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs auftauchte -; ein Immunrezeptor namens TIGIT (für T-Zell-Immunrezeptor mit Ig- und ITIM-Domänen).

„Wenn man über Immuntherapie spricht, sie sprechen in erster Linie davon, auf ein paar spezifische Moleküle abzuzielen -; PD-1 und CTLA4, " sagt Co-Senior-Autor Howard Crawford, Ph.D., Professor für molekulare und integrative Physiologie und für Innere Medizin. "Was diese Forschungsbemühungen gezeigt haben, ist, dass es viel mehr gibt als nur diese beiden schlechten Akteure, die das Immunsystem hemmen und zur Unwirksamkeit der Immuntherapie beitragen. TIGIT war kaum ein Lichtblick auf dem Radar."

Wichtig, Die Forscher fanden heraus, dass die Expression von TIGIT im Blut der Patienten eng mit seiner Aktivität in Tumoren übereinstimmt.

„Das deutet also darauf hin, dass es einen nicht-invasiven Weg geben könnte, einzelne Patienten zu untersuchen, um zu sehen, ob sie Kandidaten für eine zukünftige Therapie sein könnten, die auf diesen bestimmten Checkpoint-Rezeptor abzielt – was einen signifikanten Fortschritt gegenüber dem aktuellen Behandlungsstandard darstellen würde. " sagt Nina Steele, Ph.D., Postdoc im Labor von Pasca di Magliano und einer von vier Erstautoren der Studie.

Ein weiterer einzigartiger Aspekt der Studie war die Breite und Tiefe der gesammelten Proben, stellen die Forscher fest.

Ungewöhnlich, Die Analyse umfasste eine signifikante Anzahl von Proben von Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Nur etwa 1 von 4 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ist Kandidaten für eine Operation. Daher sind in vielen Studien Patienten mit einem früheren Krankheitsstadium stark überrepräsentiert, da sie sich auf Proben verlassen, die während der Operation gesammelt wurden. erklärt Co-Erstautorin Eileen Carpenter, M. D., Ph.D., ein Gastroenterologie-Stipendiat.

Zu Beginn ihrer Krebsreise, jedoch, bei den meisten Patienten wird per Nadelbiopsie eine Gewebeprobe entnommen, damit die Ärzte eine endgültige Diagnose stellen können -; so koordinierte Carpenter gleichzeitig die Sammlung von Forschungsproben.

Es wurden auch Blutproben von Patienten entnommen, Forschern ermöglichen, Veränderungen an im Blut zirkulierenden Immunzellen zu untersuchen und sie mit dem zu korrelieren, was in der Tumormikroumgebung eines Patienten passiert, fügt Co-Erstautorin Samantha Kemp hinzu, ein Doktorand, der molekulare und zelluläre Pathologie studiert.

"Ich denke, es gibt oft eine überraschende Kluft zwischen Forschungslaboren und Kliniken, sogar in etwas so Einfachem wie der Bioprobensammlung, Carpenter bemerkt:„Ich denke, die Brücken, die wir bauen konnten, und die Beiträge so vieler verschiedener Labore sprechen wirklich für das kollaborative Umfeld an der University of Michigan. Es gibt einen Grund, warum wir diese Arbeit hier durchführen konnten."

Zusammen mit den klinischen und Laborbemühungen, Datenanalyse war entscheidend für die Studie, Pasca di Magliano betont. Diese Bemühungen wurden von Steel angeführt, Kemp und Veerin Sirihorachai, ein Doktorand der Krebsbiologie.

„Gerade bei der Einzelzell-Sequenzierung die eigentliche Erfassung der Daten ist relativ einfach, aber dann ist die analyse der daten unglaublich komplex, " sagt Pasca di Magliano.

Bei der Einzelzellanalyse räumliche Informationen über die Zellen gehen verloren. Also die Gruppe, unter der Leitung von Co-Senior-Autor Timothy Frankel, M. D., Assistenzprofessor für Chirurgie, verwendet auch eine Technik namens Multiplex-Immunhistochemie, was die Identifizierung mehrerer Zelltypen innerhalb eines Gewebe-Objektträgers ermöglicht, während die Position von Tumorzellen relativ zu Komponenten der Mikroumgebung erhalten bleibt.

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