Multimodal kortlægning af immunlandskab ved kræft i bugspytkirtlen kunne guide personlige behandlinger

Kræft i bugspytkirtlen er forblevet resistent over for immunterapier, der revolutionerer behandlingen af ​​mange former for kræft.

En ny undersøgelse ledet af University of Michigan Rogel Cancer Center kombinerede encellede RNA-sekventering med to andre undersøgelsesteknikker for at skabe det, der menes at være det mest robuste og detaljerede portræt til dato af netværket af interaktioner, der undertrykker kroppens immunrespons i og omkring bugspytkirteltumorer.

Holdets resultater, som fremgår af journalen Naturkræft, sætte en ny spotlight på den store grad, hvor immunresponset varierer fra patient til patient og tumor til tumor -; som skal tages i betragtning, da nye immunterapikombinationer udvikles mod den dødelige sygdom.

Kræft i bugspytkirtlen har bare ikke været følsom over for immunterapi, og vi i marken forsøger at finde ud af, hvorfor det er, hvad der gør denne kræft så anderledes. Det, der har manglet, er endda en grundlæggende forståelse af sorten og individuelle forskelle i immunrespons mellem patienter. "

Marina Pasca di Magliano, Ph.d., undersøg seniorforfatter, professor i kirurgi og i celle- og udviklingsbiologi ved Michigan Medicine

Den nye forskning danner grundlag for fremtidige translationelle undersøgelser og kliniske forsøg, med det endelige mål om en dag at kunne bruge personlige molekylære profiler til at bestemme, hvilke immunterapier, der ville have størst gavn for hver patient, tilføjer hun.

År i vente, undersøgelsen repræsenterer indsatsen fra næsten 40 UM-klinikere og bænkforskere, der arbejder tæt sammen for at udvikle en skare af data, som forskningsgrupper på området kan trække på i de kommende år, siger teamet.

Sammen med encellede analyser, gruppen anvendte high -definition multiplex immunofluorescens og massecytometri -; som kombinerer massespektrometri og flowcytometri -; at evaluere tumorprøvernes komplekse biologi på flere måder.

"Jeg tror, ​​at den vigtigste lektion for mig som kliniker er, at det vil blive udfordrende at få immunterapi til at fungere i denne sygdom, fordi der er kompleksiteter, som vi først lige er begyndt at sætte pris på, "siger studieforeningsforfatter Filip Bednar, M.D., en adjunkt i kirurgi. "Dette arbejde åbner døren for at forstå disse kompleksiteter og for at finde ud af, hvordan vi kan overvinde dem."

Et centralt fund i undersøgelsen var en ny potentiel biomarkør, der dukkede op i blodbanen hos en delmængde af patienter med kræft i bugspytkirtlen -; en immunreceptor kaldet TIGIT (for T -celleimmunoreceptor med Ig- og ITIM -domæner.)

"Når folk taler om immunterapi, de taler primært om at målrette mod et par specifikke molekyler -; PD-1 og CTLA4, "siger co-seniorforfatter Howard Crawford, Ph.d., professor i molekylær og integrativ fysiologi og i intern medicin. "Hvad disse forskningsindsatser har vist, er, at der er meget mere end bare de to dårlige aktører, der hæmmer immunsystemet og bidrager til ineffektiviteten af ​​immunterapi. TIGIT har næsten ikke været et slag på radaren."

Vigtigere, forskerne fandt, at ekspression af TIGIT i patienters blod svarede tæt til dets aktivitet i tumorer.

"Så det tyder på, at der kan være en ikke -invasiv måde at analysere individuelle patienter for at se, om de kan være kandidater til en fremtidig terapi, der retter sig mod den pågældende checkpoint -receptor -; hvilket ville være en betydelig fremgang i forhold til den nuværende plejestandard, "siger Nina Steele, Ph.d., en postdoktor i Pasca di Maglianos laboratorium og en af ​​fire første forfattere til undersøgelsen.

Et andet unikt aspekt af undersøgelsen var bredden og dybden af ​​de prøver, der blev indsamlet, bemærker forskerne.

Usædvanligt, analysen omfattede et betydeligt antal prøver fra patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Kun omkring hver fjerde kræft i bugspytkirtlen er kandidater til kirurgi, så dem med tidligere stadie sygdom er stærkt overrepræsenteret i mange undersøgelser, fordi de er afhængige af prøver, der er indsamlet under operationen, forklarer medforfatter Eileen Carpenter, M.D., Ph.d., en gastroenterologisk kollega.

Tidligt i deres kræftrejse, imidlertid, de fleste patienter har en vævsprøve indsamlet via nålbiopsi, så læger kan få en endelig diagnose -; så koordinerede Carpenter indsamlingen af ​​forskningsprøver på samme tid.

Blodprøver blev også indsamlet fra patienter, tillader forskere at undersøge ændringer i immunceller, der cirkulerer i blodet og korrelere dem med, hvad der skete i en patients tumormikromiljø, tilføjer co-første forfatter Samantha Kemp, en kandidatstuderende, der studerer molekylær og cellulær patologi.

"Jeg synes, at der ofte er en overraskende afbrydelse mellem forskningslaboratorier og klinikker, selv i noget så ligetil som samling af bioprøver, "Tømrer noter." Jeg tror, ​​at de broer, vi var i stand til at bygge, og bidragene fra så mange forskellige laboratorier virkelig taler til samarbejdsmiljøet ved University of Michigan. Der er en grund til, at vi var i stand til at udføre dette arbejde her. "

Sammen med den kliniske og laboratoriære indsats, dataanalyse var kritisk for undersøgelsen, Pasca di Magliano understreger. Disse bestræbelser blev ledet af Steel, Kemp og Veerin Sirihorachai, en kandidatstuderende i kræftbiologi.

"Især med enkeltcellet sekventering, den faktiske indsamling af dataene er relativt ligetil, men så er analysen af ​​data utrolig kompleks, ”Siger Pasca di Magliano.

I encellede analyser, rumlig information om cellerne går tabt. Så gruppen, ledet af med-seniorforfatter Timothy Frankel, M.D., adjunkt i kirurgi, også brugt en teknik kaldet multiplex immunhistokemi, som muliggør identifikation af flere celletyper inden for et vævsglas, samtidig med at tumorcellernes position bevares i forhold til komponenter i mikromiljøet.

• Forskere afdækker overraskende spillere i akut leversvigt
• Orale bakterier vedvarer på spildt tyggegummi i flere uger