Forskare upptäcker en ny metod för att hämma intrahepatiskt kolangiokarcinom

Omprogrammering av den rika bindvävsmikromiljön i en levercancer som kallas intrahepatisk kolangiokarcinom (ICC) hämmar dess utveckling och motståndskraft mot standard kemoterapi i djurmodeller, har forskare från Massachusetts General Hospital (MGH) funnit. Denna nya behandling för en sjukdom med extremt dåliga utfall använder antikroppar för att blockera placentatillväxtfaktor (PlGF), en medlem av familjen vaskulär endotelväxtfaktor (VEGF), som har studerats i stor utsträckning för sin roll i bildandet av nya kärl vid cancer. PlGF uttrycks starkt i ICC jämfört med normal levervävnad, och blockerar det minskar produktionen av bindväv samtidigt som man ökar effekten av kemoterapi och överlevnad hos möss med ICC. Dessa fynd rapporterades i Gut, tidskriften för British Society of Gastroenterology.

Vi kunde visa att PlGF är en medlare för ICC -progression, och att antikroppsblockad av PlGF i ICC-modeller hämmade aktiviteten hos cancerassocierade fibroblaster (CAF), som producerar bindväv och även ger ICC-celler pro-överlevnad och pro-invasion signaler. Våra resultat tyder på att PlGF -hämning är ett potentiellt terapeutiskt mål som kan ha konsekvenser för andra framväxande kombinationsbehandlingar som har visat löfte mot ICC, en i stort sett svårlöslig sjukdom med en dyster prognos. "

Dan G. Duda, DMD, Doktorsexamen, Director of Translational Research in GI Radiation Oncology på MGH, och Studys seniorförfattare

ICC är en aggressiv levercancer med en femårig överlevnad på 15% för patienter med tidigt stadium, och 6% för dem med metastaser till regionala lymfkörtlar. Cancern kännetecknas av vaskulära abnormiteter, riklig bindväv (känd som desmoplasi) producerad av aktiverade CAF, och få terapeutiska alternativ. Systemisk kemoterapi med gemcitabin och cisplatin är fortfarande vårdstandarden för patienter med avancerad ICC, men fördelarna är begränsade. "Nya behandlingar behövs akut eftersom incidensen av ICC växer med 3% per år i USA och världen över, "understryker Duda.

MGH -studien inspirerades av tidigare forskning av Duda och Rakesh K. Jain, Doktorsexamen, chef för Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology vid MGH, och en pionjär inom tumörmikromiljö och cancerterapi, som identifierade PlGF som ett potentiellt mål för att hämma tillväxt och spridning av medulloblastom, den vanligaste pediatriska maligna hjärntumören. Deras banbrytande forskning visade högt uttryck av PlGF -receptorn neuropilin 1 (Nrp1) i medulloblastom och fann att PlGF/Nrp1 -blockad resulterade i tumörregression, minskad metastasering, och ökad överlevnad hos möss. PlGF -blockad med antikroppar har testats i en klinisk fas 1 -studie (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135) med slutresultat som ska rapporteras senare i år.

"Vårt tidigare arbete ledde oss till att studera andra cancerformer där PlGF kan spela en avgörande roll, "konstaterar Duda." Vi fann att PlGF -nivåerna också var förhöjda i CAF och cirkulerande blodplasma hos ICC -patienter, och var associerade med sjukdomsprogression. "Undersökning i musmodeller avslöjade vidare att PlGF -blockad minskade desmoplasi och vävnadsstyvhet, som är avgörande för tumör aggressivitet och resistens mot behandling. Följaktligen, antikroppsblockaden öppnade igen kollapsade tumörkärl och förbättrade blodperfusion och kemoterapieffektivitet, samtidigt som ICC -cellinvasionen minskas och överlevnaden ökar hos möss. "I själva verket, vi programmerade om den hypoxiska tumörmikromiljön, som kan ha stora konsekvenser för nya kombinationsbehandlingar riktade mot ICC eller andra mycket desmoplastiska tumörer, såsom bukspottskörtelcancer, "förklarar Jain, medförfattare till den senaste studien.

Ett sådant systemiskt tillvägagångssätt kan öka effektiviteten av standard kemoterapi men även strålterapi eller immunkontrollhämmare, inklusive blockerad programmerad celldöd 1 (PD -1) - som alla har visat löfte mot ICC. "Våra resultat indikerar att PlGF -blockad kan ge en klinisk strategi för ett växande antal ICC -patienter som inte har sett några signifikanta förbättringar i behandlingen genom åren, säger Duda.

• Forskare identifierar ett enkelt sätt att eliminera sekvensfel som produceras av bärbar DNA -sekvenserare
• Ärvda eller överförda tarmmikrober påverkar skelettutveckling hos djur