Nous avons pu démontrer que le PlGF est un médiateur de la progression de l'ICC, et que le blocage des anticorps du PlGF dans les modèles ICC inhibe l'activité des fibroblastes associés au cancer (CAF), qui produisent du tissu conjonctif et fournissent également aux cellules ICC des signaux pro-survie et pro-invasion. Nos résultats suggèrent que l'inhibition du PlGF est une cible thérapeutique potentielle qui pourrait avoir des implications pour d'autres thérapies combinées émergentes qui se sont révélées prometteuses contre l'ICC, une maladie en grande partie incurable avec un pronostic sombre. »
Dan G. Duda, DMD, Doctorat, Directeur de la recherche translationnelle en radio-oncologie gastro-intestinale à l'HGM, et auteur principal de Study
L'ICC est un cancer agressif du foie avec un taux de survie à cinq ans de 15% pour les patients atteints d'une maladie à un stade précoce, et 6% pour ceux avec des métastases aux ganglions lymphatiques régionaux. Le cancer se caractérise par des anomalies vasculaires, tissu conjonctif abondant (appelé desmoplasie) produit par les CAF activés, et peu d'options thérapeutiques. La chimiothérapie systémique utilisant la gemcitabine et le cisplatine reste la norme de soins pour les patients atteints de CCI avancé, mais les avantages sont limités. « De nouvelles thérapies sont nécessaires de toute urgence, car l'incidence de l'ICC augmente de 3 % par an aux États-Unis et dans le monde, " souligne Duda.
L'étude MGH a été inspirée par des recherches antérieures de Duda et Rakesh K. Jain, Doctorat, directeur des laboratoires Edwin L. Steele pour la biologie des tumeurs à l'HGM, et pionnier dans les domaines du microenvironnement tumoral et de la cancérothérapie, qui a identifié le PlGF comme une cible potentielle pour inhiber la croissance et la propagation du médulloblastome, la tumeur cérébrale maligne pédiatrique la plus fréquente. Leurs recherches révolutionnaires ont démontré une expression élevée du récepteur PlGF neuropiline 1 (Nrp1) dans le médulloblastome et ont découvert que le blocage de PlGF/Nrp1 entraînait une régression tumorale, diminution des métastases, et une survie accrue chez les souris. Le blocage du PlGF à l'aide d'anticorps a été testé dans un essai clinique de phase 1 (ClinicalTrials.gov Identifier :NCT02748135) et les résultats définitifs seront communiqués plus tard cette année.
"Nos travaux antérieurs nous ont conduits à étudier d'autres cancers où le PlGF pourrait jouer un rôle central, " note Duda. " Nous avons constaté que les niveaux de PlGF étaient également élevés dans les CAF et le plasma sanguin circulant chez les patients ICC, et étaient associés à la progression de la maladie. » L'enquête sur des modèles murins a en outre révélé que le blocage du PlGF réduisait la desmoplasie et la rigidité des tissus, qui sont des déterminants de l'agressivité tumorale et de la résistance au traitement. Par conséquent, le blocage des anticorps a rouvert les vaisseaux tumoraux effondrés et amélioré la perfusion sanguine et l'efficacité de la chimiothérapie, tout en réduisant l'invasion des cellules ICC et en augmentant la survie chez la souris. "En effet, nous avons reprogrammé le microenvironnement tumoral hypoxique, ce qui pourrait avoir des implications majeures pour de nouvelles thérapies combinées ciblant l'ICC ou d'autres tumeurs hautement desmoplasiques, comme le cancer du pancréas, " explique Jain, co-auteur de la dernière étude.
Une telle approche systémique pourrait améliorer l'efficacité de la chimiothérapie standard mais aussi de la radiothérapie ou des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, y compris le blocage de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) - qui se sont tous révélés prometteurs contre l'ICC. "Nos résultats indiquent que le blocage du PlGF peut fournir une stratégie clinique pour un nombre croissant de patients ICC qui n'ont pas vu d'améliorations significatives du traitement au fil des ans, " dit Duda.
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