Forscher entdecken einen neuen Ansatz zur Hemmung des intrahepatischen Cholangiokarzinoms

Die Neuprogrammierung der reichen Mikroumgebung des Bindegewebes eines Leberkrebses, der als intrahepatisches Cholangiokarzinom (ICC) bekannt ist, hemmt sein Fortschreiten und seine Resistenz gegenüber einer Standard-Chemotherapie in Tiermodellen, Das haben Forscher des Massachusetts General Hospital (MGH) herausgefunden. Diese neue Behandlung für eine Krankheit mit extrem schlechten Ergebnissen verwendet Antikörper, um den Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) zu blockieren. ein Mitglied der Familie der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF), das auf seine Rolle bei der Bildung neuer Gefäße bei Krebserkrankungen umfassend untersucht wurde. PlGF wird in ICC im Vergleich zu normalem Lebergewebe stark exprimiert, und deren Blockierung reduziert die Produktion von Bindegewebe und erhöht gleichzeitig die Wirksamkeit der Chemotherapie und das Überleben bei Mäusen mit ICC. Diese Ergebnisse wurden in Gut berichtet, die Zeitschrift der British Society of Gastroenterology.

Wir konnten zeigen, dass PlGF ein Mediator der ICC-Progression ist, und dass die Antikörperblockade von PlGF in ICC-Modellen die Aktivität von Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAFs) hemmte, die Bindegewebe produzieren und auch ICC-Zellen mit Überlebens- und Invasionssignalen versorgen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die PlGF-Hemmung ein potenzielles therapeutisches Ziel ist, das Auswirkungen auf andere aufkommende Kombinationstherapien haben könnte, die vielversprechend gegen ICC gezeigt haben. eine weitgehend hartnäckige Krankheit mit einer düsteren Prognose."

Dan G. Duda, DMD, Doktortitel, Direktor für Translationale Forschung in der GI Radiation Oncology an der MGH, und leitender Autor der Studie

ICC ist ein aggressiver Leberkrebs mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 15 % bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung. und 6% für diejenigen mit Metastasen zu regionalen Lymphknoten. Der Krebs ist gekennzeichnet durch Gefäßanomalien, reichlich Bindegewebe (bekannt als Desmoplasie), das von aktivierten CAFs produziert wird, und wenige Therapiemöglichkeiten. Die systemische Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin bleibt der Behandlungsstandard für Patienten mit fortgeschrittenem ICC, aber der Nutzen ist begrenzt. "Neue Therapien werden dringend benötigt, da die Inzidenz von ICC in den USA und weltweit um 3% pro Jahr ansteigt. “ betont Duda.

Die MGH-Studie wurde von früheren Forschungen von Duda und Rakesh K. Jain inspiriert. Doktortitel, Direktor der Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology am MGH, und ein Pionier in den Bereichen Tumor-Mikroumgebung und Krebstherapie, die PlGF als potenzielles Ziel identifizierten, um das Wachstum und die Ausbreitung von Medulloblastomen zu hemmen, der häufigste bösartige Hirntumor bei Kindern. Ihre bahnbrechende Forschung zeigte eine hohe Expression des PlGF-Rezeptors Neuropilin 1 (Nrp1) im Medulloblastom und stellte fest, dass die PlGF/Nrp1-Blockade zu einer Tumorregression führte. verminderte Metastasierung, und erhöhtes Überleben bei Mäusen. Die PlGF-Blockade mit Antikörpern wurde in einer klinischen Phase-1-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135) getestet, deren endgültige Ergebnisse noch in diesem Jahr bekannt gegeben werden.

„Unsere frühere Arbeit führte uns dazu, andere Krebsarten zu untersuchen, bei denen PlGF eine entscheidende Rolle spielen könnte. " bemerkt Duda. "Wir fanden heraus, dass die PlGF-Spiegel auch in CAFs und zirkulierendem Blutplasma bei ICC-Patienten und wurden mit der Krankheitsprogression in Verbindung gebracht." Untersuchungen in Mausmodellen ergaben außerdem, dass die PlGF-Blockade die Desmoplasie und die Gewebesteifigkeit reduzierte. die Determinanten der Tumoraggressivität und der Therapieresistenz sind. Folglich, die Antikörperblockade öffnete kollabierte Tumorgefäße wieder und verbesserte die Blutperfusion und die Wirksamkeit der Chemotherapie, während die Invasion von ICC-Zellen reduziert und das Überleben bei Mäusen erhöht wird. „In der Tat, wir haben die hypoxische Tumormikroumgebung umprogrammiert, die große Auswirkungen auf neuartige Kombinationstherapien haben könnten, die auf ICC oder andere stark desmoplastische Tumoren abzielen, wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, " erklärt Jain, Co-Autor der neuesten Studie.

Ein solcher systemischer Ansatz könnte die Wirksamkeit einer Standard-Chemotherapie, aber auch einer Strahlentherapie oder von Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhöhen, einschließlich der Blockade des programmierten Zelltods 1 (PD-1) - die alle vielversprechend gegen ICC gezeigt haben. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die PlGF-Blockade eine klinische Strategie für eine wachsende Zahl von ICC-Patienten darstellen kann, die im Laufe der Jahre keine signifikanten Verbesserungen in der Behandlung festgestellt haben. “ sagt Duda.

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