Forskere oppdager en ny tilnærming for å hemme intrahepatisk kolangiokarsinom

Omprogrammering av det rike bindevevsmikromiljøet i leverkreft kjent som intrahepatisk kolangiokarsinom (ICC) hemmer dets progresjon og motstand mot standard kjemoterapi i dyremodeller, har forskere fra Massachusetts General Hospital (MGH) funnet. Denne nye behandlingen for en sykdom med ekstremt dårlige utfall bruker antistoffer for å blokkere vekstfaktor (PlGF), medlem av familien vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), som har blitt mye studert for sin rolle i dannelse av nye kar i kreft. PlGF er sterkt uttrykt i ICC sammenlignet med normalt levervev, og blokkerer det reduserer produksjonen av bindevev samtidig som det øker effekten av cellegift og overlevelse hos mus med ICC. Disse funnene ble rapportert i Gut, tidsskriftet til British Society of Gastroenterology.

Vi var i stand til å demonstrere at PlGF er en formidler av ICC -progresjon, og at antistoffblokkering av PlGF i ICC-modeller hemmet aktiviteten til kreftassosierte fibroblaster (CAFer), som produserer bindevev og også gir ICC-celler pro-overlevelse og pro-invasjon signaler. Våre funn tyder på at PlGF -hemming er et potensielt terapeutisk mål som kan ha implikasjoner for andre nye kombinasjonsterapier som har vist løfte mot ICC, en i stor grad umulig sykdom med en dyster prognose. "

Dan G. Duda, DMD, PhD, Direktør for oversettelsesforskning i GI Radiation Oncology ved MGH, og Studys seniorforfatter

ICC er en aggressiv leverkreft med en femårig overlevelsesrate på 15% for pasienter med tidlig stadium, og 6% for de med metastaser til regionale lymfeknuter. Kreften er preget av vaskulære abnormiteter, rikelig bindevev (kjent som desmoplasia) produsert av aktiverte CAFer, og få terapeutiske alternativer. Systemisk kjemoterapi ved bruk av gemcitabin og cisplatin er fortsatt standarden for pasienter med avansert ICC, men fordelene er begrensede. "Nye behandlinger er påtrengende nødvendig ettersom forekomsten av ICC vokser med 3% i året i USA og over hele verden, "understreker Duda.

MGH -studien ble inspirert av tidligere forskning av Duda og Rakesh K. Jain, PhD, direktør for Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology ved MGH, og en pioner innen tumormikromiljø og kreftterapi, som identifiserte PlGF som et potensielt mål for å hemme vekst og spredning av medulloblastom, den vanligste pediatriske maligne hjernesvulsten. Deres banebrytende forskning demonstrerte høyt uttrykk for PlGF -reseptoren neuropilin 1 (Nrp1) i medulloblastoma og fant at PlGF/Nrp1 -blokade resulterte i tumorregresjon, redusert metastase, og økt overlevelse hos mus. PlGF -blokade ved bruk av antistoffer har blitt testet i en fase 1 klinisk studie (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135) med sluttresultater som skal rapporteres senere i år.

"Vårt tidligere arbeid førte til at vi studerte andre kreftformer der PlGF kan spille en sentral rolle, "bemerker Duda." Vi fant at PlGF -nivået også var forhøyet i CAFer og sirkulerende blodplasma hos ICC -pasienter, og var assosiert med sykdomsprogresjon. "Undersøkelser i musemodeller avslørte videre at PlGF -blokkering reduserte desmoplasi og vevsstivhet, som er determinanter for tumoraggressivitet og motstand mot behandling. Følgelig, antistoffblokkaden åpnet de kollapsede svulstkarene igjen og forbedret blodperfusjon og cellegifteffekt, mens du reduserer ICC -celleinvasjon og øker overlevelsen hos mus. "Faktisk, vi omprogrammerte det hypoksiske svulstmikromiljøet, som kan ha store implikasjoner for nye kombinasjonsterapier rettet mot ICC eller andre svært desmoplastiske svulster, som kreft i bukspyttkjertelen, "forklarer Jain, medforfatter av den siste studien.

En slik systemisk tilnærming kan øke effekten av standard kjemoterapi, men også strålebehandling eller immunkontrollhemmere, inkludert programmert celledød 1 (PD -1) blokkering - som alle har vist løfte mot ICC. "Resultatene våre indikerer at PlGF -blokade kan gi en klinisk strategi for et økende antall ICC -pasienter som ikke har sett noen vesentlige forbedringer i behandlingen gjennom årene, "sier Duda.

• Forskere identifiserer en enkel måte å eliminere sekvenseringsfeil produsert av bærbar DNA -sequencer
• Arvelige eller overførte tarmmikrober påvirker skjelettutvikling hos dyr