Os pesquisadores descobrem uma nova abordagem para inibir o colangiocarcinoma intra-hepático

A reprogramação do rico microambiente do tecido conjuntivo de um câncer de fígado conhecido como colangiocarcinoma intra-hepático (ICC) inibe sua progressão e resistência à quimioterapia padrão em modelos animais, pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH) descobriram. Este novo tratamento para uma doença com resultados extremamente ruins usa anticorpos para bloquear o fator de crescimento da placenta (PlGF), um membro da família do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que tem sido amplamente estudado por seu papel na formação de novos vasos em cânceres. PlGF é altamente expresso em ICC em comparação ao tecido normal do fígado, e bloqueá-lo reduz a produção de tecido conjuntivo enquanto aumenta a eficácia da quimioterapia e a sobrevivência em camundongos com ICC. Essas descobertas foram relatadas no Gut, o jornal da Sociedade Britânica de Gastroenterologia.

p Conseguimos demonstrar que o PlGF é um mediador da progressão do ICC, e que o bloqueio de anticorpos de PlGF em modelos de ICC inibiu a atividade de fibroblastos associados a câncer (CAFs), que produzem tecido conjuntivo e também fornecem às células ICC sinais pró-sobrevivência e pró-invasão. Nossas descobertas sugerem que a inibição de PlGF é um alvo terapêutico potencial que pode ter implicações para outras terapias de combinação emergentes que se mostraram promissoras contra ICC, uma doença amplamente intratável com um prognóstico sombrio. "

Dan G. Duda, DMD, PhD, Diretor de Pesquisa Translacional em Oncologia de Radiação GI no MGH, e autor sênior do estudo

p ICC é um câncer agressivo do fígado com uma taxa de sobrevivência de cinco anos de 15% para pacientes com doença em estágio inicial, e 6% para aqueles com metástases para linfonodos regionais. O câncer é caracterizado por anormalidades vasculares, abundante tecido conjuntivo (conhecido como desmoplasia) produzido por CAFs ativados, e poucas opções terapêuticas. A quimioterapia sistêmica com gencitabina e cisplatina continua sendo o padrão de tratamento para pacientes com ICC avançado, mas os benefícios são limitados. "Novas terapias são necessárias com urgência, já que a incidência de ICC cresce 3% ao ano nos EUA e no mundo todo, "enfatiza Duda.

p O estudo do MGH foi inspirado em pesquisas anteriores de Duda e Rakesh K. Jain, PhD, diretor dos Laboratórios Edwin L. Steele de Biologia de Tumor no MGH, e pioneira nas áreas de microambiente tumoral e terapia do câncer, que identificou PlGF como um alvo potencial para inibir o crescimento e propagação do meduloblastoma, o tumor cerebral pediátrico maligno mais comum. Sua pesquisa inovadora demonstrou alta expressão do receptor de PlGF neuropilina 1 (Nrp1) em meduloblastoma e descobriu que o bloqueio de PlGF / Nrp1 resultou na regressão do tumor, diminuição da metástase, e aumento da sobrevivência em camundongos. O bloqueio de PlGF usando anticorpos foi testado em um ensaio clínico de fase 1 (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135) com resultados finais a serem relatados ainda este ano.

p "Nosso trabalho anterior nos levou a estudar outros tipos de câncer onde o PlGF pode desempenhar um papel fundamental, "observa Duda." Descobrimos que os níveis de PlGF também estavam elevados em CAFs e plasma sanguíneo circulante em pacientes com ICC, e foram associados à progressão da doença. "A investigação em modelos de camundongos revelou ainda que o bloqueio de PlGF reduziu a desmoplasia e a rigidez do tecido, que são determinantes da agressividade do tumor e resistência ao tratamento. Consequentemente, o bloqueio de anticorpos reabriu os vasos tumorais colapsados ​​e melhorou a perfusão sanguínea e a eficácia da quimioterapia, enquanto reduz a invasão de células ICC e aumenta a sobrevivência em camundongos. "Na verdade, reprogramamos o microambiente do tumor hipóxico, o que pode ter implicações importantes para novas terapias de combinação direcionadas a ICC ou outros tumores altamente desmoplásicos, como câncer pancreático, "explica Jain, co-autor do último estudo.

p Essa abordagem sistêmica pode aumentar a eficácia da quimioterapia padrão, mas também da radioterapia ou dos inibidores do ponto de controle imunológico, incluindo bloqueio de morte celular programada 1 (PD-1) - todos os quais se mostraram promissores contra o ICC. "Nossos resultados indicam que o bloqueio de PlGF pode fornecer uma estratégia clínica para um número crescente de pacientes com ICC que não conseguiram ver nenhuma melhora significativa no tratamento ao longo dos anos, "diz Duda.

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