Vedci objavujú nový prístup k inhibícii intrahepatálneho cholangiokarcinómu

Preprogramovanie bohatého mikroprostredia spojivového tkaniva rakoviny pečene známej ako intrahepatálny cholangiokarcinóm (ICC) inhibuje jej progresiu a rezistenciu na štandardnú chemoterapiu na zvieracích modeloch, zistili vedci z Massachusetts General Hospital (MGH). Táto nová liečba ochorenia s extrémne zlými výsledkami používa protilátky na blokovanie placentárneho rastového faktora (PlGF), člen rodiny vaskulárnych endoteliálnych rastových faktorov (VEGF), ktorá bola široko študovaná kvôli svojej úlohe pri tvorbe nových ciev pri rakovine. PlGF je vysoko exprimovaný v ICC v porovnaní s normálnym pečeňovým tkanivom, a jeho blokovanie znižuje produkciu spojivového tkaniva a súčasne zvyšuje účinnosť chemoterapie a prežitia u myší s ICC. Tieto zistenia boli hlásené v Gut, časopis Britskej spoločnosti pre gastroenterológiu.

Dokázali sme demonštrovať, že PlGF je mediátorom progresie ICC, a že protilátková blokáda PlGF v ICC modeloch inhibovala aktivitu fibroblastov spojených s rakovinou (CAF), ktoré produkujú spojivové tkanivo a tiež poskytujú bunkám ICC signály pre prežitie a proinvaziu. Naše zistenia naznačujú, že inhibícia PlGF je potenciálnym terapeutickým cieľom, ktorý by mohol mať dôsledky pre ďalšie nové kombinované terapie, ktoré sa ukázali ako sľubné voči ICC, do značnej miery neriešiteľné ochorenie so žalostnou prognózou. “

Dan G. Duda, DMD, PhD., Riaditeľ translačného výskumu v radiačnej onkológii GI na MGH, a hlavný autor štúdie

ICC je agresívna rakovina pečene s päťročnou mierou prežitia 15% u pacientov s počiatočným štádiom ochorenia, a 6% pre pacientov s metastázami do regionálnych lymfatických uzlín. Rakovina je charakterizovaná vaskulárnymi abnormalitami, hojné spojivové tkanivo (známe ako desmoplázia) produkované aktivovanými CAF, a niekoľko terapeutických možností. Systémová chemoterapia s použitím gemcitabínu a cisplatiny zostáva štandardom starostlivosti o pacientov s pokročilým ICC, ale výhody sú obmedzené. „Nové terapie sú naliehavo potrebné, pretože výskyt ICC v USA a na celom svete rastie o 3% ročne, “zdôrazňuje Duda.

Štúdia MGH bola inšpirovaná predchádzajúcim výskumom Dudu a Rakesha K. Jaina, PhD., riaditeľ laboratórií Edwin L. Steele pre nádorovú biológiu pri MGH, a priekopníkom v oblasti nádorového mikroprostredia a terapie rakoviny, ktorý identifikoval PlGF ako potenciálny cieľ inhibície rastu a šírenia meduloblastómu, najčastejší detský zhubný nádor na mozgu. Ich prevratný výskum preukázal vysokú expresiu neuropilínu 1 receptora PlGF (Nrp1) v meduloblastóme a zistil, že blokáda PlGF/Nrp1 mala za následok regresiu nádoru, znížené metastázy, a zvýšené prežitie u myší. Blokáda PlGF pomocou protilátok bola testovaná v klinickom skúšaní fázy 1 (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135) s konečnými výsledkami, ktoré budú oznámené neskôr v tomto roku.

„Naša predchádzajúca práca nás viedla k štúdiu iných druhov rakoviny, kde by mohol hrať kľúčovú úlohu PlGF, "poznamenáva Duda." Zistili sme, že hladiny PlGF boli tiež zvýšené v CAF a cirkulujúcej krvnej plazme u pacientov s ICC, a boli spojené s progresiou ochorenia. "Vyšetrovanie na myších modeloch ďalej odhalilo, že blokáda PlGF znižuje desmopláziu a stuhnutosť tkaniva, ktoré sú determinantami agresivity nádoru a odolnosti voči liečbe. Následne blokáda protilátok znova otvorila zrútené nádorové cievy a zlepšila účinnosť perfúzie krvi a chemoterapie, pričom znižuje inváziu buniek ICC a zvyšuje prežitie u myší. "V skutočnosti, preprogramovali sme mikroprostredie hypoxického nádoru, čo by mohlo mať závažné dôsledky pre nové kombinované terapie zamerané na ICC alebo iné vysoko desmoplastické nádory, ako je rakovina pankreasu, “vysvetľuje Jain, spoluautor najnovšej štúdie.

Takýto systémový prístup by mohol zvýšiť účinnosť štandardnej chemoterapie, ale aj rádioterapie alebo inhibítorov imunitného kontrolného bodu, vrátane blokády programovanej bunkovej smrti 1 (PD -1) - všetky ukázali sľub proti ICC. „Naše výsledky naznačujú, že blokáda PlGF môže poskytnúť klinickú stratégiu pre rastúci počet pacientov s ICC, u ktorých sa v priebehu rokov nepodarilo zaznamenať žiadne významné zlepšenia v liečbe. “hovorí Duda.

• Výskumníci identifikujú jednoduchý spôsob, ako eliminovať chyby sekvenovania produkované prenosným sekvencerom DNA
• Dedičné alebo prenášané črevné mikróby ovplyvňujú vývoj kostí u zvierat