Onderzoekers ontdekken een nieuwe benadering om intrahepatisch cholangiocarcinoom te remmen

We konden aantonen dat PlGF een mediator is van ICC-progressie, en dat antilichaamblokkade van PlGF in ICC-modellen de activiteit van kanker-geassocieerde fibroblasten (CAF's) remde, die bindweefsel produceren en ook ICC-cellen voorzien van pro-overlevings- en pro-invasiesignalen. Onze bevindingen suggereren dat PlGF-remming een potentieel therapeutisch doelwit is dat implicaties zou kunnen hebben voor andere opkomende combinatietherapieën die veelbelovend zijn gebleken tegen ICC, een grotendeels hardnekkige ziekte met een sombere prognose."

Dan G. Duda, DMD, doctoraat, Directeur van Translationeel Onderzoek in GI Radiation Oncology bij MGH, en senior auteur van de studie

ICC is een agressieve leverkanker met een vijfjaarsoverleving van 15% voor patiënten met een ziekte in een vroeg stadium, en 6% voor mensen met uitzaaiingen naar regionale lymfeklieren. De kanker wordt gekenmerkt door vaatafwijkingen, overvloedig bindweefsel (bekend als desmoplasie) geproduceerd door geactiveerde CAF's, en weinig therapeutische opties. Systemische chemotherapie met gemcitabine en cisplatine blijft de standaardbehandeling voor patiënten met gevorderde ICC, maar de voordelen zijn beperkt. "Nieuwe therapieën zijn dringend nodig aangezien de incidentie van ICC met 3% per jaar groeit in de VS en wereldwijd, " benadrukt Duda.

De MGH-studie is geïnspireerd op eerder onderzoek van Duda en Rakesh K. Jain, doctoraat, directeur van de Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology bij MGH, en een pionier op het gebied van tumormicro-omgeving en kankertherapie, dat PlGF identificeerde als een potentieel doelwit om de groei en verspreiding van medulloblastoom te remmen, de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor bij kinderen. Hun baanbrekend onderzoek toonde een hoge expressie van de PlGF-receptor neuropiline 1 (Nrp1) in medulloblastoom aan en vond dat blokkade van PlGF/Nrp1 resulteerde in tumorregressie, verminderde metastase, en verhoogde overleving bij muizen. PlGF-blokkade met behulp van antilichamen is getest in een klinische fase 1-studie (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135) waarvan de definitieve resultaten later dit jaar worden gerapporteerd.

"Ons eerdere werk heeft ons ertoe gebracht andere kankers te bestuderen waar PlGF een cruciale rol zou kunnen spelen, " merkt Duda op. "We ontdekten dat de PlGF-spiegels ook verhoogd waren in CAF's en circulerend bloedplasma bij ICC-patiënten, en werden geassocieerd met ziekteprogressie." Onderzoek in muismodellen onthulde verder dat PlGF-blokkade desmoplasie en weefselstijfheid verminderde, die determinanten zijn van tumoragressie en weerstand tegen behandeling. Bijgevolg, de antilichaamblokkade heropende ingeklapte tumorvaten en verbeterde de bloedperfusie en de werkzaamheid van chemotherapie, terwijl de invasie van ICC-cellen wordt verminderd en de overleving bij muizen wordt vergroot. "In werkelijkheid, we hebben de hypoxische tumor-micro-omgeving geherprogrammeerd, die grote implicaties kunnen hebben voor nieuwe combinatietherapieën die gericht zijn op ICC of andere zeer desmoplastische tumoren, zoals alvleesklierkanker, " legt Jain uit, co-auteur van de nieuwste studie.

Een dergelijke systemische benadering zou de werkzaamheid van standaardchemotherapie kunnen verbeteren, maar ook van bestralingstherapie of immuuncheckpointremmers, inclusief geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) blokkade - die allemaal veelbelovend zijn gebleken tegen ICC. "Onze resultaten geven aan dat PlGF-blokkade een klinische strategie kan bieden voor een groeiend aantal ICC-patiënten die in de loop der jaren geen significante verbeteringen in de behandeling hebben gezien, ' zegt Duda.

• Onderzoekers identificeren een eenvoudige manier om sequentiefouten te elimineren die worden geproduceerd door draagbare DNA-sequencer
• Erfelijke of overgedragen darmmicroben beïnvloeden de ontwikkeling van het skelet bij dieren