Raziskovalci odkrivajo nov pristop za zaviranje intrahepatičnega holangiokarcinoma

Reprogramiranje bogatega mikrookolja vezivnega tkiva raka jeter, znanega kot intrahepatični holangiokarcinom (ICC), zavira njegovo napredovanje in odpornost na standardno kemoterapijo pri živalskih modelih, so ugotovili raziskovalci Splošne bolnišnice Massachusetts (MGH). To novo zdravljenje bolezni z izredno slabimi izidi uporablja protitelesa za blokiranje placentnega rastnega faktorja (PlGF), član družine vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), ki je bil široko raziskan zaradi svoje vloge pri nastanku novih žil pri raku. PlGF je v ICC visoko izražen v primerjavi z normalnim jetrnim tkivom, in njegovo blokiranje zmanjšuje proizvodnjo vezivnega tkiva, hkrati pa povečuje učinkovitost kemoterapije in preživetje pri miših z ICC. Te ugotovitve so poročali v Gut, revija Britanskega združenja za gastroenterologijo.

Uspelo nam je dokazati, da je PlGF posrednik napredovanja ICC, in da je blokada protiteles proti PlGF v modelih ICC zavirala aktivnost fibroblastov, povezanih z rakom (CAF), ki proizvajajo vezivno tkivo in celicam ICC zagotavljajo tudi signale za preživetje in pro-invazijo. Naše ugotovitve kažejo, da je zaviranje PlGF potencialna terapevtska tarča, ki bi lahko vplivala na druge nastajajoče kombinirane terapije, ki so obetale proti ICC, v veliki meri neozdravljiva bolezen s mračno prognozo. "

Dan G. Duda, DMD, Doktor znanosti, Direktor translacijskih raziskav na področju radioaktivne onkologije GI pri MGH, in višji avtor študije

ICC je agresiven rak jeter s petletno stopnjo preživetja 15% pri bolnikih z zgodnjo fazo bolezni, in 6% pri tistih z metastazami v regionalne bezgavke. Za rak so značilne vaskularne nepravilnosti, obilno vezivno tkivo (znano kot desmoplazija), ki ga proizvajajo aktivirani CAF, in nekaj terapevtskih možnosti. Sistemska kemoterapija z uporabo gemcitabina in cisplatina ostaja standard oskrbe bolnikov z napredovalim ICC, vendar so koristi omejene. "Nujno so potrebne nove terapije, saj incidenca ICC narašča za 3% letno v ZDA in po svetu, "poudarja Duda.

Študija MGH je bila navdihnjena s prejšnjimi raziskavami Dude in Rakesha K. Jaina, Doktor znanosti, direktor laboratorija Edwin L. Steele za biologijo tumorja pri MGH, in pionir na področju tumorskega mikrookolja in zdravljenja raka, ki je identificiral PlGF kot potencialno tarčo za zaviranje rasti in širjenja medulloblastoma, najpogostejši otroški maligni možganski tumor. Njihova prelomna raziskava je pokazala visoko izraženost nevropilina 1 receptorja PlGF (Nrp1) v medulloblastomu in ugotovila, da je blokada PlGF/Nrp1 povzročila regresijo tumorja, zmanjšane metastaze, in povečano preživetje pri miših. Blokada PlGF z uporabo protiteles je bila preizkušena v kliničnem preskušanju prve faze (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135), končni rezultati pa bodo sporočeni pozneje letos.

"Naše predhodno delo nas je vodilo k preučevanju drugih vrst raka, pri katerih bi lahko imel PlGF ključno vlogo, "ugotavlja Duda." Ugotovili smo, da so bile ravni PlGF povišane tudi v CAF in v krvni plazmi pri bolnikih z ICC, in so bili povezani z napredovanjem bolezni. "Raziskava na mišjih modelih je nadalje pokazala, da je blokada PlGF zmanjšala desmoplazijo in togost tkiva, ki sta dejavnika agresivnosti tumorja in odpornosti na zdravljenje. Posledično, blokada protiteles je ponovno odprla propadle tumorske žile in izboljšala perfuzijo krvi in ​​učinkovitost kemoterapije, hkrati zmanjšuje invazijo celic ICC in povečuje preživetje pri miših. "V bistvu, smo reprogramirali hipoksično tumorsko mikrookolje, ki bi lahko imele velike posledice za nove kombinirane terapije, namenjene ICC ali drugim zelo desmoplastičnim tumorjem, kot je rak trebušne slinavke, "pojasnjuje Jain, soavtor najnovejše študije.

Takšen sistemski pristop bi lahko povečal učinkovitost standardne kemoterapije, pa tudi radioterapijo ali zaviralce imunske kontrolne točke, vključno s programirano blokado celične smrti 1 (PD -1) - vse to je obetavno proti ICC. "Naši rezultati kažejo, da lahko blokada PlGF zagotovi klinično strategijo za vse večje število bolnikov z ICC, ki z leti niso opazili bistvenih izboljšav pri zdravljenju, "pravi Duda.

• Raziskovalci opredeljujejo preprost način za odpravo napak pri sekvenciranju, ki jih povzroči prenosni sekvencer DNK
• Podedovani ali preneseni črevesni mikrobi vplivajo na razvoj okostja pri živalih