I ricercatori scoprono un nuovo approccio per inibire il colangiocarcinoma intraepatico

La riprogrammazione del ricco microambiente del tessuto connettivo di un cancro al fegato noto come colangiocarcinoma intraepatico (ICC) ne inibisce la progressione e la resistenza alla chemioterapia standard nei modelli animali, lo hanno scoperto i ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH). Questo nuovo trattamento per una malattia con esiti estremamente scarsi utilizza anticorpi per bloccare il fattore di crescita placentare (PlGF), un membro della famiglia del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che è stato ampiamente studiato per il suo ruolo nella formazione di nuovi vasi nei tumori. Il PlGF è altamente espresso nell'ICC rispetto al normale tessuto epatico, e bloccarlo riduce la produzione di tessuto connettivo aumentando l'efficacia della chemioterapia e la sopravvivenza nei topi con ICC. Questi risultati sono stati riportati in Gut, la rivista della British Society of Gastroenterology.

Siamo stati in grado di dimostrare che il PlGF è un mediatore della progressione dell'ICC, e che il blocco anticorpale del PlGF nei modelli ICC ha inibito l'attività dei fibroblasti associati al cancro (CAF), che producono tessuto connettivo e forniscono anche alle cellule ICC segnali pro-sopravvivenza e pro-invasione. I nostri risultati suggeriscono che l'inibizione del PlGF è un potenziale bersaglio terapeutico che potrebbe avere implicazioni per altre terapie combinate emergenti che hanno mostrato risultati promettenti contro l'ICC, una malattia in gran parte intrattabile con una prognosi infausta".

Dan G. Duda, DMD, dottorato di ricerca, Direttore della ricerca traslazionale in oncologia delle radiazioni gastrointestinali presso MGH, e autore senior dello studio

L'ICC è un tumore aggressivo del fegato con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 15% per i pazienti con malattia in fase iniziale, e il 6% per quelli con metastasi ai linfonodi regionali. Il cancro è caratterizzato da anomalie vascolari, abbondante tessuto connettivo (noto come desmoplasia) prodotto da CAF attivati, e poche opzioni terapeutiche. La chemioterapia sistemica con gemcitabina e cisplatino rimane lo standard di cura per i pazienti con ICC avanzato, ma i vantaggi sono limitati. "Sono urgentemente necessarie nuove terapie poiché l'incidenza dell'ICC cresce del 3% all'anno negli Stati Uniti e nel mondo, " sottolinea Duda.

Lo studio MGH è stato ispirato da precedenti ricerche di Duda e Rakesh K. Jain, dottorato di ricerca, direttore degli Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology presso MGH, e un pioniere nel campo del microambiente tumorale e della terapia del cancro, che ha identificato il PlGF come un potenziale bersaglio per inibire la crescita e la diffusione del medulloblastoma, il più comune tumore cerebrale maligno pediatrico. La loro ricerca innovativa ha dimostrato un'elevata espressione del recettore PlGF neuropilina 1 (Nrp1) nel medulloblastoma e ha scoperto che il blocco PlGF/Nrp1 ha provocato la regressione del tumore, diminuzione delle metastasi, e una maggiore sopravvivenza nei topi. Il blocco del PlGF mediante anticorpi è stato testato in uno studio clinico di fase 1 (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02748135) con risultati finali che verranno comunicati entro la fine dell'anno.

"Il nostro lavoro precedente ci ha portato a studiare altri tumori in cui il PlGF potrebbe svolgere un ruolo fondamentale, " osserva Duda. "Abbiamo scoperto che i livelli di PlGF erano elevati anche nei CAF e nel plasma sanguigno circolante nei pazienti con ICC, ed erano associati alla progressione della malattia." L'indagine in modelli murini ha inoltre rivelato che il blocco del PlGF riduceva la desmoplasia e la rigidità dei tessuti, determinanti dell'aggressività del tumore e della resistenza al trattamento. Di conseguenza, il blocco anticorpale ha riaperto i vasi tumorali collassati e ha migliorato la perfusione sanguigna e l'efficacia della chemioterapia, riducendo l'invasione delle cellule ICC e aumentando la sopravvivenza nei topi. "In effetti, abbiamo riprogrammato il microambiente tumorale ipossico, che potrebbero avere importanti implicazioni per nuove terapie combinate mirate all'ICC o ad altri tumori altamente desmoplastici, come il cancro al pancreas, " spiega Jain, co-autore dell'ultimo studio.

Un tale approccio sistemico potrebbe migliorare l'efficacia della chemioterapia standard ma anche della radioterapia o degli inibitori del checkpoint immunitario, compreso il blocco della morte cellulare programmata 1 (PD-1) - tutti risultati promettenti contro l'ICC. "I nostri risultati indicano che il blocco del PlGF può fornire una strategia clinica per un numero crescente di pazienti ICC che non sono riusciti a vedere alcun miglioramento significativo nel trattamento nel corso degli anni, "dice Duda.

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