PLOS ONE: Epstein-Barr-virus och Helicobacter pylori-infektion är positivt förknippade med svår gastrit i Pediatric Patients

Abstrakt

Bakgrund

H. pylori
infektion förvärvas under barndomen och orsakar en kronisk inflammatorisk reaktion i magslemhinnan, som anses vara den viktigaste riskfaktorn för att få magcancer (GC) senare i livet. På senare tid har infektion av Epstein-Barr-virus (EBV) också förknippats med GC. Rollen av EBV i tidiga inflammatoriska svar och dess relation med H. pylori
infektion förblir dåligt undersökta. Här bedömde vi om EBV-infektion hos barn korrelerade med stadiet gastrit och om samtidig infektion med H. pylori
påverkade svårighetsgraden av inflammation.

Metodik /viktigaste resultaten

333 pediatriska patienter med kronisk buksmärta studerades. Från dem, gastriska biopsier tas och inflammation graderas enligt Sydney systemet; perifert blod drogs och antikroppar mot EBV (IgG och IgM anti-VCA) och H. pylori
(IgG anti-hela bakterier och anti-CagA) mättes i sera. Vi fann att barn som infekterats endast av EBV presenterade mild mononukleära (MN) och ingen polymorfonukleära (PMN) cellinfiltration, medan de smittas av H. pylori
presenterade måttlig MN och mild PMN. I motsats, patienter som samtidigt är infekterade med båda patogenerna var signifikant associerade med svår gastrit. Viktigt är samtidig infektion av H. pylori
CagA + /EBV + hade en starkare förening med svår MN (PR 3,0) och PMN (PR 7,2) celler än fall med enstaka H. infektion. pylori
CagA +

Slutsatser /Betydelse

Co-infektion med EBV och H. pylori
hos pediatriska patienter är förknippat med allvarliga gastrit. Även enstaka infektioner med H. pylori
CagA + stammar associerade med mild till måttlig infiltration argumenterar för en samverkande effekt av H. pylori Mössor och EBV i magslemhinnan och avslöjar en avgörande roll för EBV tidigare un-uppskattat. Denna studie pekar på behovet av att studera både patogener att förstå mekanismen bakom allvarliga skador på magslemhinnan, vilket kan identifieras barn med ökad risk att presentera mer allvarliga skador senare i livet

Citation. Cárdenas-Mondragón MG , Carreon-Talavera R, Camorlinga-Ponce M, Gomez-Delgado A, Torres J, Fuentes-Pananá EM (2013) Epstein-Barr-virus och Helicobacter pylori
Co-infektion är positivt förknippade med svår gastrit hos pediatriska patienter . PLoS ONE 8 (4): e62850. doi: 10.1371 /journal.pone.0062850

Redaktör: Yoshio Yamaoka, Veterans Affairs Medical Center (111D), Amerikas förenta stater

Mottagna: 26 december 2012, Accepteras: 26 mars 2013, Publicerad: 24 april 2013

Copyright: © 2013 Cárdenas-Mondragón et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Denna studie har delvis stöd av bidrags FIS /IMSS /PROT /G2011 /941 (MG Cárdenas-Mondragon) från Fondo de Investigación en Salud (FIS) -IMSS, och bidrag 178.199 (till MGC-M) och 69450 (J. Torres ) från CONACYT. Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera, eller beredning av manuskriptet

Konkurrerande intressen:.. Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

ihållande infektioner leder ofta till kronisk inflammation, en väldokumenterad cancerrisk faktor. Magcancer (GC) börjar i allmänhet med en inflammatorisk process i huvudsak i samband med infektion av Helicobacter pylori
( H. Pylori
) [1]. GC är den fjärde vanligaste typen av cancer och andra dödsorsaken av cancer i hela världen, påverkar särskilt asiatiska och latinamerikanska länder [2]. På senare tid har GC också associerats med Epstein-Barr-virus (EBV), men rollen av den virala infektionen i tidiga inflammatoriska gastric responser förblir dåligt undersökta.

H. pylori
infekterar över 50% av världens befolkning, med en högre prevalens i utvecklingsländerna. Infektionen är oftast förvärvas tidigt i livet; i Mexiko, är ca 50% av barnen smittats vid en ålder av 10 [3]. Inflammation efter infektion hos barn är vanligtvis förknippas med en låg nivå av polymorfonukleära (PMN) och mononukleära (MN) celler infiltrerar magslemhinnan [4]. Det har föreslagits än tidigare infektion, desto större är risken att presentera GC senare i livet, tänkbart på grund av en långvarig (årtionden) kronisk inflammatorisk reaktion på infektionen [5].

Endast en bråkdel av H. pylori
infekterade individer utvecklar gastroduodenal sjukdom: < 15% magsår, < 3% GC och < 1% MALT lymfom [6]. Utfallet av H. pylori
infektion beror också på miljön, värd och bakteriella faktorer. Bland de viktigaste bakteriella virulensfaktorer är patogeniciteten ön (CagPAI), som kodar för en typ IV sekretionssystem (T4SS) som translokerar effektor proteinet CagA i epitelceller [7]. CagA aktiverar flera signalvägar som utlöser cellulära fenotyper i samband med onkogen transformation [7]. Dessutom transgena möss som uttrycker CagA utveckla adenokarcinom i mag-tarmkanalen. Baserat på dessa data, har CagA erkänts som den första kända bakterie onkoprotein [8], [9].

EBV-infektion har konsekvent i samband med olika typer av lymfom, nasofaryngealt karcinom (NPC) [10], [11] och på senare tid till GC [12], [13], [14]. EBV-infektion förekommer också tidigt i barndomen och oftast kvarstår i B-celler, med de flesta infekterade individer som bär på viruset asymptomatiskt i ett latent stadium i dessa celler. Det är oklart när EBV infekterar magslemhinnan och om infektion inducerar en inflammatorisk reaktion, som kan ses med H. pylori
. EBV-reaktivering från infekterade B-celler har föreslagits för att underlätta infektion i epitelial basolaterala ytan [15]. I sådant scenario har titern av anti-EBV-antikroppar mot strukturella proteiner föreslagits för att korrelera med nivån av viral reaktivering och som en prognostisk markör i NPC [10], [16], [17].

Så vitt vi vet har inga studier tidigare riktat om EBV-infektion hos barn är förknippat med inflammation i magslemhinnan eller om det finns en samverkande effekt mellan EBV och H. pylori
korrelering med svårighetsgraden av den inflammatoriska reaktionen. I denna studie analyserade vi antikroppar mot EBV och H. pylori
i serum hos pediatriska patienter med kronisk buksmärta. Våra resultat tyder starkt på att enstaka infektion genom antingen EBV eller H. pylori
är associerad med en mild till måttlig inflammatorisk reaktion i magslemhinnan; dock samtidig infektion med båda patogenerna signifikant associerade med svår gastrit. Även infektion med H. pylori
cagA + stammar är inte förknippat med allvarliga inflammatoriska reaktioner i frånvaro av EBV. Dessa data argumenterar för en tidigare okänd avgörande roll av EBV-infektion i induktion av ett inflammatoriskt svar i magslemhinnan för barn.

Material och metoder

Etik Statement

IMSS National Research etikkommittén godkänt detta projekt. Föräldrar eller vårdnadshavare av patienterna informerades om karaktären av studien och de är villiga att delta undertecknat ett skriftligt informerat samtycke före provtagning.

Överblick

studiepopulationen.

i studien ingick 333 pediatriska patienter (0-17 år) deltog på grund av återkommande buksmärtor på Gastroenterology enheten Pediatric Hospital Centro Medico Nacional SXXI, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), i Mexico City, mellan September 1994 och oktober 2001. Barn utsattes för endoskopi och gastric biopsier togs från antrum och corpus för histopatologisk diagnos. Perifert blod drogs också och sera förvarades vid -80 ° C tills provet analyseras för antikroppar.

Data samlas.

Socio demografiska data och klinisk information registrerades i frågeformulär vid tiden för införandet. Den insamlade informationen inkluderade ålder, kön, kliniska symptom och klinisk diagnos baserad på endoskopi, histologi och klinisk presentation. Patienter med antibiotika, protonpumpshämmare eller antiacid behandlingar tre veckor tidigare till provsamling uteslöts från studien.

Laboratoriemetoder

Histopatologisk undersökning.

Två biopsiprover erhölls från de antrum och två från mag corpus. En biopsi användes för H. pylori
kultur och andra användes för histologisk undersökning. En biopsi från antrum och en från corpus fixerades i formalin, paraffininbäddade och färgades med hematoxylin och eosin (HE). Det inflammatoriska svaret graderades enligt Sydney systemet [18] genom en enda erfaren patolog. Parametrarna utvärderade var H. pylori
positivitet, polymorfonukleära och mononukleära cellinfiltration, som graderades jämförelse med publicerade scheman (analoga skalor). Infiltration av polymorfonukleära och mononukleära celler graderades från frånvarande till svår i både corpus och antrum, och platsen med den högre infiltration ansågs som slutresultatet.

Insamling av blod.

Ett prov av venblod (4 ml) togs från alla patienter. Lagrade serumprover användes för att analysera IgG- och IgM-antikroppar mot EBV viralt kapsidprotein (VCA), samt IgG-antikroppar mot H. pylori
extrakt helcells-och mot CagA-proteinet genom enzymkopplad immunabsorberande analys (ELISA).

Bestämning av anti-EBV VCA-antikroppar.

Anti-EBV VCA-antikroppar bestämdes med användning av ELISA kommersiella kit (HUMAN, Wiesbaden, Tyskland), för IgG anti-VCA (katalog 51204) och för IgM anti-VCA (katalog 51.104) enligt tillverkarens instruktioner. Kortfattat, 100 pl av den lämpliga patientserumutspädning: var (1 100 för IgM och 1:20 för IgG) avsätts på motsvarande väl med VCA antigen redan fäst, och inkuberades under en timme (IgG) eller 30 min (IgM ) vid 25 ° C. Därefter tvättades brunnarna fyra gånger med tvättbuffert, och 100 ul av peroxidas-konjugerat anti-humant IgG eller IgM kaninantikropp tillsattes och inkuberades under 30 min vid 25 ° C. Plattorna tvättades därefter fem gånger och 100 pl av substratreagens (3,3 ', 5,5' tetramethylbenzidin (TMB) - väteperoxid) tillsattes och inkuberades under 15 minuter en 25 ° C i mörker. Reaktionen stoppades sedan med 100 pl av stopplösning (svavelsyra 0,5 mol /L) och plattorna avlästes i en ELISA-läsare (Thermoscientific, multiskan uppstigning) till en absorbans av 450 nm. Det redovisade värdet är medelvärdet av två oberoende analyser. En undergrupp av prover gjordes fyrfaldigt med olika partier av ELISA-kit för att kontrollera reproducerbarhet. Beräkningar för antikroppstitrar gjordes enligt tillverkarens anvisningar och värdena rapporteras som HU-enheter /ml. En patient ansågs EBV seropositiva när sera testade positivt för antingen IgG och /eller IgM-antikroppar.

Fastställande av antikroppar mot hela H. pylori
extrakt och anti-CagA.

IgG-antikroppar mot H. pylori Mössor och CagA bestämdes med hjälp av ELISA-tester tidigare validerat i en mexikansk befolkningen [19]. Brunnar belades antingen med en sonikerad extrakt av en blandning av tre H. pylori
stammar isolerade från mexikanska patienter (0,5 | ag /brunn i 100 pl karbonatbuffert pH 9,6) eller med rekombinant CagA (0,1 | ag /brunn i samma buffert som ovan) och inkuberades vid 4 ° över natten. Därefter blockerades plattorna med 200 | il av PBS-gelatin (0,1%) för H. pylori
hel-extrakt och med PBS-mjölk (2,5%) för CagA och inkuberades vid 4 ° över natten. Sera späddes 1: 1000 för H. pylori
och 1: 200 för CagA och 100 ul tillsattes per brunn och inkuberades under en timme vid 37 ° C. Etthundra pl av en 1: 1000 spädning av anti-human IgG-antikropp-konjugerad till alkaliskt fosfatas tillsattes och plattorna inkuberades under 30 minuter vid rumstemperatur, följt av 100 | il p-nitrofenylfosfat-substrat (Sigma; St. Louis MO USA. nr 2770) i ​​glycin-MgCl2-ZnCl buffert. Plattorna avlästes i en ELISA-läsare vid en absorbans av 405 nm. Alla prover analyserades i duplikat och varje platta ingår fyra positiva och fyra negativa serumprover. Patienterna ansågs positiva för H. pylori
antikroppar när ELISA enheter var ≥1.0 och för CagA när ELISA enheter var ≥1.5, enligt de validerade cut-off [19].

Statistisk analys

De statistiska skillnaderna kontinuerliga variabler mellan patientens grupper bestämdes med Students t
test eller med Mann-Whitney U-test för icke-normalfördelade variabler. Skillnader bland tre eller flera kontinuerliga variabler jämfördes genom envägs-ANOVA, följt av Bonferroni-test, eller av Kruskal-Wallis envägs-test, följt av Mann-Whitney U test. Skillnaderna mellan kategoriska variabler uppskattades med hjälp av Chi-kvadrat ( X ^{2 Review) test med Yate kontinuitet korrigering eller Fishers exakta test för små prover. Variabler med mer än två kategorier analyserades med Mantel-Haenszel X 2 hotell med linjär tendens. Statistisk signifikans sattes vid p≤0.05. Styrkan i sambanden mellan inflammation grade grupper och IgG anti-VCA uppskattades med hjälp av prevalenskvoter (PRS) och 95% konfidensintervall (CIS).}

Resultat

studerade Egenskaper hos patienterna

333 gastric prover från pediatriska patienter med kronisk buksmärta studerades, var kvinnor 197 (59,2%) och 136 (40,8%) män med en genomsnittlig och medianålder på 10,1 ± 3,7 (medelvärde ± SD) och 10 år , respektive ( Table
en
). Alla patienter fick diagnosen icke atrofisk gastrit (NAG) genom histologisk undersökning; morfologin hos epitelcellerna inte var atypisk och ingen körtel atrofi hittades. Frekvensen av infektion med EBV var 64,3% och H. pylori
53,4%, medan 33,9% fram antikroppar mot CagA. Hos de flesta barn magslemhinnan presenteras med en mild infiltration av MN (78%) och ingen infiltration av PMN (75%); endast 7,5% fram en allvarlig infiltration av MN och 4,5% av PMN-celler ( Tabell
en
). På grund av det låga antalet prover med svår aktivitet prover med en diagnostisk av måttlig och svår gastrit kombinerad för resten av analysen. Seroprevalensen till H. pylori Mössor och EBV i de studerade barnen beroende på ålder beskrivs i Tabell
S1
.

graden av inflammation och infektion med antingen EBV eller H . pylori

Vi identifierade 214 barn med EBV-infektion [179 var IgG och 35 var IgM positiva (7 endast IgM och 28 IgM och IgG)], 9,8% av dessa fall visade en kraftig MN infiltration, och 13,1% en måttlig svår PMN infiltration ( Tabell
2 Review). Alla de 35 barn (28 + 7) positiva för IgM ansågs i primärinfektion och presenterade mild inflammation och ingen aktivitet. Å andra sidan, var 178 barn infekterade med H. pylori Köpa och av dessa 14% uppvisade svår MN infiltration och 16,9% måttlig svår PMN infiltration. Bland de 112 barn som smittats med H. pylori CagA
+ stammar 18,8% hade svår MN infiltration och 24,1% måttlig svår PMN infiltration. Medan ingen av de 66 barn utan infektion presenterades svår MN eller PMN infiltration.

Betydligt högre halter av anti-EBV-antikroppar återfanns endast i mild PMN infiltration, vilket tyder på att högre anti-EBV-antikroppstitrar tyder inte på mer allvarlig inflammation i pediatrisk gastrit ( Tabell
S2
). Å andra sidan, en positiv korrelation mellan H. pylori
antikroppstitrar och gastrit svårighetsgrad observerades eftersom det tidigare har rapporterats [20], [21].

graden av inflammation i samband med interaktionen mellan infektion med EBV och H. pylori

Vi riktar nästa om det fanns någon interaktion mellan infektion med både H. pylori Mössor och EBV, och denna analys presenteras i Tabell
3
(se även figur 1). Vi fann att de flesta av barnen utan infektion ( HP Omdömen - /EBV) och barn med enbart EBV-infektion ( HP Omdömen - /EBV +) hade en mild MN infiltration och ingen PMN i magslemhinnan. Fall med måttlig MN och milda PMN-celler var vanligare hos patienter med endast H. pylori
infektion ( HP
+ /EBV) och med både H. pylori Mössor och EBV-infektion ( HP
+ /EBV +). Däremot inträffade över 80% av fallen med svår MN och måttlig svår PMN infiltration hos patienter med samtidig infektion ( HP
+ /EBV +).

Positiva interaktioner mellan H. pylori
CagA och EBV enligt graden av inflammation analyserades också och ett liknande resultat observerades ( Tabell
3
), bara H. pylori
CagA + /EBV + dubbla positiva patienter var signifikant associerade med svår inflammation för både MN och PMN infiltrat (Figur 2). Dessa resultat hävdar att H. pylori
infektion ensam är inte tillräcklig för att utveckla allvarlig gastrit.

För att ytterligare bekräfta den kombinerade effekten av blandad EBV och H. pylori
infektion, bestämde vi betydelsen av en sammanslutning av samtidig infektion med de fall som visar en kraftig MN eller måttlig svår PMN infiltration ( Tabell
4
). I denna analys för att bedöma huruvida den observerade sammanslutning av EBV och H. pylori
infektion med svår gastrit kan påverkas av ålder, patienterna uppdelade i två grupper av ålder enligt median: ≤10 (grupp 1) och > 10 (grupp 2), och prevalens förhållanden (PR) justerades av dessa åldersgrupper. När patienter med samtidig infektion ( HP
+ /EBV +) jämfördes mot patienter utan infektion ( HP Omdömen - /EBV) PR-värden för svår MN och PMN infiltration var odefinierad eftersom ingen av de oinfekterade barn ( HP Omdömen - /EBV) hade svår MN eller PMN infiltration. När patienter med samtidig infektion ( HP
+ /EBV +) jämfördes mot patienter med enkel H. pylori
infektion ( HP
+ /EBV) PR-talet för allvarlig infiltration var 2,2 för MN och 4,1 för PMN; den senare med statistisk signifikans (p = 0,01).

När fall med samtidig infektion (CagA + /EBV +) jämfördes mot fall av endast H. pylori
infektion ( HP
CagA- /EBV) PR-talet var 5,4 för MN och 8,5 för PMN. På samma sätt, när patienter med samtidig infektion (CagA + /EBV +) jämfördes mot fall med enkel H. pylori
CagA + infektion (CagA + /EBV-PR-talet var 3,0 för MN och 7,2 för PMN ( Tabell
4
). Nivån på PMN infiltration visade också statistisk signifikans stöder att samarbetet infektion är nödvändigt att utveckla allvarlig gastrit hos barn, och därmed påpeka för en avgörande roll för EBV som inte kan lämnas även av CagA virulens faktor (p = 0,003).

Diskussion

H. pylori
infektion förvärvas tidigt i livet under barndomen, och närvaron av bakterierna inducerar en inflammatorisk reaktion i magslemhinnan som i de flesta fall inte orsakar någon sjukdom. Men i vissa individer kroniska långvariga inflammation triggers allvarliga skador på magsäcken epitel ökar risken för att utveckla precancerösa lesioner, vilket i sin tur ökar risken för att hamna i en livshotande GC.

en del av co-faktorer som främjar en mer allvarlig inflammatorisk reaktion kan utgöra tidigt under barndomen. Den inflammatoriska naturen hos GC betecknar en kritisk roll för en immunogen medel och i enlighet med detta, är GC en cancer huvudsakligen av infektiös etiologi. Medan sammanslutning av H. pylori hotell med GC och tidiga inflammatoriska lesioner är väl dokumenterad, endast ett fåtal studier har analyserat deltagande EBV-infektion hos patienter med gastrit, tre av dem i vuxna över 40 år gammal [22], [23], [24] och två fallrapporter i unga kvinnor i 18 [25] och 17 år [26]. Såvitt vi vet, är det senare det enda fallet av EBV och gastrit som hittills rapporterats i en pediatrisk patient, där höga serumnivåer av anti-VCA-antikroppar (IgG och IgM) hittades. Andra studier har undersökt förekomst av EBV-sekvenser i gastrit prover. En färsk rapport fann EBV sekvenser genom kvantitativ PCR i 15/50 och 5/6 av barn- och vuxen gastrit, respektive [27]. En annan ny studie hos vuxna fann att ca 90% (12/13) av kroniska atrofisk gastrit nuvarande EBV-sekvenser [28]. Sammantaget stöder dessa data en viktig roll för EBV i tidiga inflammatoriska reaktioner i magslemhinnan.

studier på vuxna med NPC har funnit att sjukdomsprogression korrelerar med ökad halt av antikroppar mot EBV reaktive antigener [10], [16] [17]. Vi antar att en liknande fenomen kan förekomma i GC och att studiet av barn med EBV-infektion kan hjälpa till att identifiera patienter med svår inflammation i magslemhinnan, potentiellt högre risk att utveckla precancerous lesions. Antikroppar mot proteiner av EBV lytiska cykeln kan återspegla högre nivåer av infektion i övre mag-tarmkanalen epitel och därmed fungera som en markör för skadan progression. Men när vi analyserade EBV-infektion hos barn, vi inte observera den förväntade korrelationen med svår gastrit, och högre nivåer av anti-EBV-antikroppar antingen IgG eller IgM, vilket återspeglar akuta eller kroniska infektioner, befanns företrädesvis i fall med mild gastrit. Således inte EBV enda infektion inte förklara fall av allvarlig gastrit.

Hittills har studierna begränsats till H. pylori
infektion och har visat att barn är det vanligtvis förknippas med en mild till måttlig inflammation (MN cellinfiltration) och en mild till frånvarande aktivitet (PMN cellinfiltration), även om en allvarlig inflammation och aktivitet observeras i ett fåtal fall . När vi analyserade samtidig infektion med både H. pylori Mössor och EBV vi funnit att barn som infekterats med båda patogener hade den starkaste samband med allvarlig gastrit, mätt med svår infiltrering av MN (inflammation) och PMN-celler (aktivitet) i magslemhinnan. Däremot patienter HP Omdömen - /EBV + företrädesvis presenterade mild inflammation (MN cellinfiltration) och ingen aktivitet (frånvaro av PMN-celler); medan de HP
+ /EBV presenterade moderat inflammation och mild aktivitet. Våra resultat tyder på att samtidig infektion med EBV och H. pyori
är nödvändigt för att orsaka svår gastrit, stödja en viktig roll för EBV, åtminstone hos pediatriska patienter. Detta ökad effekt var också sant för patienter infekterade med H. pylori
CagA + stammar, som redan är kända för att vara associerade med ökad virulens och ökad risk för GC. I våra analyser, barn som samtidigt är infekterade med CagA + /EBV + visade en betydligt starkare samband med allvarlig gastrit än infekterade med CagA + /EBV, ytterligare stöder behovet av EBV för att orsaka svår gastrit även i närvaro av högpatogen H. pylori
CagA + stammar. Intressant, co-infektion med EBV och H. pylori
CagA negativa stammar inte utlösa allvarliga stadier av gastrit, argumenterar mot EBV kompletterar patogenesen mindre virulent CagA negativa H. pylori
stammar och således fortfarande stödja vikten av CagA.

Det postuleras att för att infektera epitelceller, måste EBV avsluta först från B-cell-latens, ett steg utlöses av expression av transkriptionsfaktor ZTA, som är den viktigaste orchestrator av den lytiska cykeln. De extracellulära signaler i övre mag-tarmkanalen som utlöser ZTA uttryck är okända. CagA är ett onkoprotein som bland många dokumenterade funktioner inducerar förlust av polaritet i epitelceller, vilket gör att transporten av basolaterala proteiner mot den apikala ytan [29]. Det kan vara möjligt att CagA signalering kan fungera som utlösare av EBV lytiska cykeln, och CagA-inducerad förlust av cellens polaritet kan också gynna EBV tropism för epitelceller. Argumenterar mot den senare, observerade vi flera pediatriska patienter infekterade med EBV (214 fall) än med H. pylori
(178 fall), vilket kan tyda på att infektion med bakterien inte nödvändigtvis ske först.

Det är viktigt att ta itu med hur EBV och H. pylori
samverka i magslemhinnan i framtida studier. Två möjliga mekanismer är tänkbara: en är helt enkelt genom tillsats inflammatoriska svar som orsakar ökad vävnadsskada. En andra mekanism är genom mer intima samspelet mellan EBV och H. pylori
gener, t.ex..
ovannämnda förmodade CagA och ZTA samarbete. H. pylori
infektion har också en positiv koppling till malt gastric lymfom [30] stödja ökad aktivering /signalering av B-celler som transiteras genom magslemhinnan. I detta scenario, är en av de viktigaste inducerare av ZTA uttryck och EBV lytiska cykeln i B cellkulturer proteinkinas C (PKC) [31], [32], och CagA är en känd aktivator av detta kinas [33]. Ektopiskt uttryck av CagA i transgena möss stödjer att detta protein är den först beskrivna bakterie onkoprotein och som sådan fungerar ungefär virala onkoproteiner [8], [9]. Intressant CagA och EBV onkogener LMP1 och LMP2A trigger aktivering av NFkB och MAP-kinaser viktiga signalvägar för ökad cellöverlevnad och proliferation under onkogen transformation [34], [35]. Den gemensamma aktivering av signalvägar både patogener antyder en gemensam mekanism för infektion /omvandling av mag epitel.

Även om våra data stöder att samtidig infektion av EBV med H. pylori
är nödvändig för att orsaka allvarlig gastrisk inflammation och aktivitet, verkar EBV kravet att vara större för induktion av svår aktivitet i magslemhinnan. Svår aktivitet ges av en stor infiltrat av polymorfonukleära celler genomsyrar lamina propria och mag körtlar, som i sin tur aktiverar och utsöndrar mer pro-inflammatoriska mediatorer, vilket ökar och vidmakthålla den lokala inflammatoriska reaktionen och ökar risken för allvarliga och permanenta skador på magslemhinnan. I H. pylori
infektion, IL-8 verkar vara huvud neutrofila locka cytokin [4], [36], [37]. IL-1β har befunnits överuttryckt i NPC tumörprover, en viktig cytokin för PMN rekrytera [38]. Det är möjligt att den kombinerade rollen av IL-8 och IL-1 resulterar i ökad aktivitet observerats i EBV och H. pylori
co-infekterade patienter.

Sammanfattningsvis våra resultat tyder starkt på att EBV är involverat i patofysiologin allvarliga magsår hos barn infekterade med H. pylori
. Våra resultat tyder också på att i frånvaro av EBV-infektion, H. pylori
är inte tillräcklig för att utlösa allvarliga gastrit hos barn. Denna studie pekar på behovet av att studera båda patogenerna gemensamt att förstå mekanismen bakom allvarliga skador på magslemhinnan tidigt i livet, vilket kan få konsekvenser för korrekt diagnos och behandling av sjukdomar; Dessutom kan det hjälpa till att identifiera barn med ökad risk att presentera mer allvarliga skador senare i livet.

Bakgrundsinformation
tabell S1.
Ackumulerade procentsatser av ärenden och H. pylori Köpa och EBV seroprevalens
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062850.s001
(DOCX) Review tabell S2.
Korrelation mellan antikroppstitrar och gastrit svårighetsgrad
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062850.s002
(DOCX) Review

• PLOS ONE: Riktad Radering av Kcne2 orsakar gastrit cystica profunda och Gastric neoplasi
• PLOS ONE: Gene expression profiling i magslemhinna från Helicobacter pylori-infekterade och oinfekterade patienter som genomgår kronisk ytlig gastrit