PLoS ONE: Epstein-Barrin virus ja helikobakteeri-infektio on myönteinen vaikutus Vaikea gastriitti lapsipotilaille

tiivistelmä

Background

H. pylori
infektio hankitaan lapsuudessa ja aiheuttaa kroonisen tulehdusreaktion mahalaukun limakalvon, jota pidetään suurin riskitekijä hankkia mahasyövän (GC) myöhemmin elämässä. Viime aikoina infektion Epstein-Barr-virus (EBV) on myös liitetty GC. Rooli EBV alussa tulehdusreaktioita ja sen suhde H. pylori
infektio pysyy huonosti tutkittu. Täällä arvioinut EBV-infektio lapsilla korreloi vaiheessa gastriitti ja siitä koinfektointi H. pylori
vaikutti Tulehduksen vakavuus.

Menetelmät /Principal Havainnot

333 lapsipotilailla, joilla on krooninen vatsakipu tutkittiin. Niistä, mahalaukun koepaloja otettiin ja tulehdusta porrastettu Sydney järjestelmään; perifeeristä verta otettiin ja vasta-aineita EBV (IgG ja IgM-VCA) ja H. pylori
(IgG anti-koko bakteerien ja anti-CagA) mitattiin seerumeissa. Huomasimme, että sairastuneiden lapsien vain EBV esitetään lievä mononukleaaristen (MN) ja yksikään polymorfonukleaaristen (PMN) infiltraatiota, kun taas tartunnan H. pylori
esitteli kohtalainen MN ja lievä PMN. Sitä vastoin potilailla -infektio sekä taudinaiheuttajien merkittävästi liittyä vakavia gastriitti. Tärkeää on, co-infektio H. pylori
CagA + /EBV + oli vahvempi Vaikean MN (PR 3,0) ja PMN (PR 7.2) soluja kuin tapauksissa yksittäinen H. pylori
CagA + infektio.

Johtopäätökset /merkitys

Co-infektio EBV ja H. pylori
lapsipotilailla liittyy vakavia gastriitti. Vaikka yksittäinen tartuntojen H. pylori
CagA + kantoja liittyy lievästä kohtalaiseen tunkeutumisen puoltavat osuuskunta vaikutus H. pylori
ja EBV mahalaukun limakalvon ja paljastaa kriittinen rooli EBV aiemmin YK-arvostaa. Tutkimus korostaa tarvetta tutkia sekä taudinaiheuttajia ymmärtää mekanismia taustalla vakavia vaurioita mahalaukun limakalvon, joka voisi tunnistaa lasten lisääntynyt riski esittää vakavampia vaurioita myöhemmin elämässä.

Citation: Cárdenas-Mondragón MG , Carreon-Talavera R, Camorlinga-Ponce M, Gomez-Delgado A, Torres J, Fuentes-Pananá eM (2013) Epstein-Barrin virus ja Helicobacter pylori
Co-infektio on myönteinen vaikutus Vaikea gastriitti lapsipotilaille . PLoS ONE 8 (4): e62850. doi: 10,1371 /journal.pone.0062850

Editor: Yoshio Yamaoka, Veterans Affairs Medical Center (111D), Yhdysvallat

vastaanotettu: 26 joulukuu 2012; Hyväksytty: 26 maaliskuu 2013; Julkaistu: 24 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Cárdenas-Mondragón et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus oli osittain tukevat avustus FIS /IMSS /PROT /G2011 /941 (MG Cárdenas-Mondragón) päässä Fondo de Investigación en Salud (FIS) -IMSS, ja myöntää 178199 (MGC-M) ja 69450 (J. Torres ) alkaen CONACYT. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

pysyviä infektioita usein johtaa krooniseen tulehdukseen, hyvin dokumentoitu syövän riskitekijä. Mahalaukun syöpä (GC) aloitetaan yleensä tulehduksellinen prosessi lähinnä infektioon liittyvien Helicobacter pylori
( H. Pylori
) [1]. GC on neljänneksi yleisin syöpä ja toiseksi yleisin kuolinsyy syöpä maailmanlaajuisesti, vaikuttavat erityisesti Aasian ja Latinalaisen Amerikan maissa [2]. Viime aikoina, GC on myös liitetty Epstein-Barrin virus (EBV), mutta rooli virusinfektion alussa tulehduksellinen mahalaukun vasteita edelleen heikosti tutkittu.

H. pylori
tartuttaa yli 50% maailman väestöstä, jolla on korkeampi esiintyvyys kehitysmaissa. Infektio on yleensä hankittu varhain; Meksikossa, noin 50% lapsista sairastaa 10-vuotiaana [3]. Tulehdus tartunnan jälkeen lapsilla liittyy yleensä alhainen polymorfonukleaaristen (PMN) ja mononukleaaristen (MN) solut tunkeutuu mahalaukun limakalvon [4]. On ehdotettu kuin aikaisemmat infektio, sitä suurempi riski esittää GC myöhemmin elämässä, ajateltavissa koska pitkäaikainen (vuosikymmeniä) krooninen tulehduksellinen reaktio infektio [5].

Vain murto-osa H. pylori
tartunnan yksilöt kehittävät maha-tauti: < 15% mahahaava, < 3% GC ja < 1% MALT-lymfooman [6]. Tulos H. pylori
infektio riippuu myös ympäristö-, isäntä ja bakteerien tekijöistä. Tärkeimpiä bakteerien virulenssitekijöiden on patogeenisyyssaarekkeen (CagPAI), joka koodaa tyypin IV eritystä järjestelmän (T4SS), joka translokoituu efektori-proteiinin CagA osaksi epiteelisoluihin [7]. CagA aktivoi useita signalointireittien liipaisu cellular fenotyyppejä liittyy onkogeenisella transformaatio [7]. Lisäksi siirtogeenisiä hiiriä, jotka ekspressoivat CagA kehittää adenokarsinoomia ruoansulatuskanavan. Näiden tietojen perusteella, CagA on tunnustettu ensimmäinen tunnettu bakteeri onkoproteiinia [8], [9].

EBV-infektio on johdonmukaisesti liittynyt useita erilaisia ​​lymfooma, nenänielun karsinooma (NPC) [10], [11] ja viime aikoina GC [12], [13], [14]. EBV-infektio esiintyy myös varhain lapsuudessa ja yleensä jatkuu B-soluissa, useimmat tartunnan yksilöiden virusta kantavista oireettomasti on piilevä vaiheessa näissä soluissa. On epäselvää, kun EBV tarttuu mahalaukun limakalvon ja onko infektio indusoi tulehdusreaktio, kuten havaittiin H. pylori
. EBV uudelleenaktivointi infektoiduista B-soluista on ehdotettu helpottamaan infektio epiteelin basolateraalisessa kasvot [15]. Että tilanteessa, tiitteri anti-EBV-vasta-aineiden rakenteellisia proteiineja on ehdotettu korreloivan tason viruksen uudelleenaktivointi ja prognostisena markkerina NPC [10], [16], [17].

Tietääksemme tutkimuksia ei aikaisemmin käsitelty onko EBV-infektio lapsilla liittyy tulehdus mahalaukun limakalvon tai onko olemassa osuuskunta vaikutus välillä EBV ja H. pylori
korreloi vakavuudesta tulehdusreaktion. Tässä tutkimuksessa kartoitettiin vasta-aineita EBV ja H. pylori
seerumeissa lapsipotilailla, joilla on krooninen vatsakipu. Tuloksemme viittaavat vahvasti siihen, että yksittäinen infektio joko EBV tai H. pylori
liittyy lievä tai kohtalainen tulehduksellinen vaste mahalaukun limakalvon; kuitenkin, co-infektio sekä taudinaiheuttajien merkittävästi liittyä vakavia gastriitti. Vaikka infektio H. pylori
Caga + kantoja ei liity vakavia tulehdusreaktioita puuttuessa EBV. Nämä tiedot puoltavat aiemmin tuntematon kriittinen rooli EBV infektion induktioon tulehdusreaktion mahalaukun limakalvon lasten.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

IMSS National Research eettinen komitea hyväksyi tämän hankkeen. Vanhemmat tai huoltajat potilaista ilmoitettiin luonteesta tutkimuksen ja jotka haluavat osallistua allekirjoittaneet kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen näytteen keräämistä.

Yleistä

Tutkimuskanta.

tutkimuksessa oli mukana 333 lapsipotilasta (0-17 vuotta) osallistui takia toistuvia vatsan kipu gastroenterologian yksikkö, lastensairaalassa Centro Medico Nacional SXXI, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Mexico City, välillä syyskuu 1994 ja lokakuussa 2001. Lasten tehtiin endoskopia ja mahalaukun koepaloja otettiin antrumiin ja corpus histopatologista diagnoosia. Perifeerisen veren oli myös piirretty ja seerumia säilytettiin -80 ° C: ssa, kunnes testattiin vasta-aineiden.

kerätyt tiedot.

Sosiodemografinen data ja kliiniset tiedot rekisteröitiin kyselyt ajankohtana osallisuutta. Kerättyjä tietoja mukana ikä, sukupuoli, kliiniset oireet ja kliininen diagnoosi perustuu tähystys, histologian ja kliinisten esitys. Potilaat, joilla on antibiootti, protonipumpun estäjä tai antiacid hoitoja kolme viikkoa ennen näytteenottoa suljettiin pois tutkimuksesta.

Laboratory Methods

histopatologinen tutkimus.

Kaksi saatiin biopsianäytteet alkaen de antrum ja kaksi mahalaukun corpus. Yksi koepala käytettiin H. pylori
kulttuuri ja toinen käytettiin histologista tutkimusta. Yksi -biopsialla antrum ja yksi corpus kiinnitettiin formaliiniin, parafinoidut ja värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla (HE). Tulehdusreaktiota luokiteltiin mukaan Sydney järjestelmään [18] korvaaminen yhdellä kokenut patologi. Parametrit arvioitiin olivat H. pylori
positiivisuus, polymorfonukleaarisista ja mononukleaaristen solujen infiltraatiota, joka luokiteltiin vertaamalla julkaistu kaaviot (analoginen asteikko). Tunkeutuminen liuskatumaisia ​​ja mononukleaaristen solujen luokiteltiin puuttuvasta vaikeaan sekä corpus ja antrum, ja sivusto, jolla on suurempi tunkeutuminen pidettiin lopputulos.

Veren keräys.

Näyte laskimoverta (4 ml) peräisin kaikilla potilailla. Tallennetaan seeruminäytteet käytettiin analysoimaan IgG- ja IgM-vasta-aineita EBV viruskapsidin proteiini (VCA), samoin kuin IgG-vasta-aineita vastaan ​​ H. pylori
koko-solu-uutteiden ja vastaan ​​CagA entsyymi-immunosorbenttimääritys (ELISA).

määritys Anti-EBV-VCA-vasta-aineita.

Anti-EBV-VCA-vasta-aineet määritettiin käyttämällä ELISA kaupallisia pakkauksia (HUMAN, Wiesbaden, Saksa), IgG anti-VCA (luettelo 51204) ja IgM-VCA (luettelo 51104) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Lyhyesti, 100 ui sopivaa potilaan seerumilaimennoksella (1: 100 IgM ja 1:20 IgG) on talletettu vastaavaan hyvin VCA antigeenin jo liitetty, ja inkuboitiin 1 tunti (IgG) tai 30 min (IgM ) 25 ° C: ssa. Seuraavaksi kuopat pestiin neljä kertaa pesupuskurilla, ja 100 ui peroksidaasi-konjugoitua anti-ihmis-IgG- tai IgM-kaniinin vasta-ainetta ja inkuboitiin 30 min ajan 25 ° C: ssa. Sitten levyt pestiin viisi kertaa ja 100 ui substraattia reagenssia (3,3 ', 5,5' tetramethylbenzidin (TMB) - vetyperoksidi) lisättiin ja inkuboitiin 15 minuuttia 25 ° C: ssa pimeässä. Sitten reaktio pysäytettiin 100 ui pysäytysliuosta (rikkihappo 0,5 mol /l) ja levyt luettiin ELISA-lukijassa (Thermoscientific, multiskan nousu) ja absorbanssi 450 nm: ssä. Raportoitu arvo on keskiarvo kahdesta riippumattomasta määrityksissä. Alaryh- näytteitä tehtiin neljänä eri paljon ELISA Kit tarkistaa toistettavuutta. Laskelmat vasta-ainetiitterit, jotka on suoritettu valmistajan ohjeiden ja arvot ilmoitetaan HU-yksikköä /ml. Potilas katsottiin EBV seropositiivisia kun seerumeista positiivisen joko IgG ja /tai IgM-vasta-aineita.

määritys vasta anti-koko H. pylori
tiivisteet ja anti-CagA.

IgG vasta-aineita H. pylori
ja CagA määritettiin käyttäen ELISA-testit aiemmin validoitu Meksikon väestöstä [19]. Kuopat päällystettiin joko sonikoitua uutteen seoksen kolmen H. pylori
eristettyjen kantojen Mexican potilaista (0,5 ug /kuoppa 100 ul: ssa karbonaattipuskuria, pH 9,6) tai yhdistelmä-DNA-CagA (0,1 ug /kuoppa samalla puskurilla kuin edellä), ja inkuboitiin 4 °: ssa yön yli. Seuraavaksi levyt blokattiin 200 ul: lla PBS: ää-gelatiinia (0,1%) ja H. pylori
koko-uutetta ja PBS-maitoa (2,5%) ja CagA ja inkuboitiin 4 °: ssa yön yli. Seerumit laimennettiin 1: 1000 H. pylori
ja 1: 200 CagA ja 100 ui kuoppaa kohti lisättiin ja inkuboitiin yksi tunti 37 ° C: ssa. Sata ui 1: 1000 laimennosta anti-ihmisen IgG-vasta-alkaliseen fosfataasiin konjugoitua lisättiin, ja levyjä inkuboitiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen 100 ui p-nitrofenyylifosfaattia substraattina (Sigma; St. Louis MO USA. nro 2770) in glysiini-MgCl2-ZnCl puskuria. Levyt luettiin ELISA-lukijassa absorbanssilla 405 nm: ssä. Kaikki näytteet analysoitiin kahtena kappaleena ja jokainen levy sisälsi neljä positiivista ja neljä negatiivisia seeruminäytteitä. Potilaat pidetään positiivisena H. pylori
vasta kun ELISA-yksikköä olivat ≥1.0, ja CagA kun ELISA-yksikköä olivat ≥1.5 mukaan validoitu cut-off [19].

Tilastollinen analyysi

tilastollisia eroja jatkuvan muuttujien välillä potilaan ryhmien määritettiin Studentin t
testiä tai jossa U-testi ei-normaalisti jakautunut muuttujia. Erot kolme tai useampia jatkuvia muuttujia verrattiin yksisuuntaisella ANOVA, jota seurasi Bonferronin testi, tai Kruskal-Wallisin yksisuuntainen testi, jota seurasi Mann-Whitneyn U-testi. Erot kategorinen parametrit on arvioitu käyttäen Chi square ( X ^{2
) testi Yate jatkuvuuden korjausta tai Fisherin testiä varten pieniä näytteitä. Muuttujia enemmän kuin kahteen ryhmään analysoitiin Mantel-Haenszel X 2
lineaarista taipumusta. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin p≤0.05. Vahvuus assosiaatioita tulehdus arvosana ryhmien ja IgG anti-VCA arvioitiin käyttäen esiintyvyys suhde (PRS) ja 95%: n luottamusvälit (CI).}

Tulokset

Ominaisuudet: lla tutkituista potilaista

333 mahalaukun näytteitä lapsipotilailla, joilla on krooninen vatsakipu tutkittiin, 197 (59,2%) oli naisia ​​ja 136 (40,8%) uros, keskimääräinen ja mediaani-ikä 10,1 ± 3,7 (keskiarvo ± SD) ja 10 vuotta , vastaavasti ( Taulukko
1
). Kaikilla potilailla diagnosoitiin ei atrofinen gastriitti (NAG) kautta histologinen tutkimus; morfologia epiteelisolujen ei ollut epätyypillinen, eikä rauhasten atrofia löytynyt. Taajuus infektion EBV oli 64,3% ja H. pylori
53,4%, kun taas 33,9% esitellään vasta-aineita CagA. Suurin osa lapsilla mahan limakalvon esitetään lievä infiltraatio MN (78%) ja mitään tunkeutumista ei PMN (75%); vain 7,5% esitti vakavan soluttautumista MN ja 4,5% PMN-solujen ( Taulukko
1
). Koska pieni määrä näytteitä, joilla on vaikea toimintaa, näytteitä diagnostinen Kohtalaisen tai vaikean gastriitti yhdistettiin muulle analyysin. Seroprevalenssin on H. pylori
ja EBV tutkituilla lapsilla iän mukaan on kuvattu Taulukko
S1
.

aste tulehduksen ja infektion joko EBV tai H . pylori

tunnistettu 214 lasta EBV-infektio [179 olivat IgG ja 35 olivat IgM positiivisia (7 vain IgM ja 28 IgM- ja IgG)], 9,8% näistä tapauksista oli vakavia MN soluttautumista, ja 13,1% kohtalaisen vaikea PMN infiltraatio ( Taulukko
2
). Kaikki 35 lasta (28 + 7) positiivisia IgM tarkasteltiin ensisijainen infektio ja esitellään lievä tulehdus ja ei mitään toimintaa. Toisaalta, 178 lasta tartutettiin H. pylori
ja niistä 14% osoittivat vakavia MN soluttautuminen ja 16,9% kohtalainen-vaikea PMN infiltraatio. Niistä 112 sairastuneiden lapsien H. pylori Caga
+ kantoja 18,8% oli vakavia MN soluttautuminen ja 24,1% kohtalainen-vaikea PMN infiltraatio. Kun taas yksikään 66 lasta ilman infektiota esitetään vakavia MN eikä PMN infiltraatio.

Merkittävästi korkeammat tiitterit anti-EBV-vasta-aineita havaittiin vain lieviä PMN infiltraatio, mikä viittaa siihen, että korkeammat anti-EBV-vasta-ainetiitterit eivät osoita ankarampaa tulehdus lapsipotilaiden gastriitti ( Taulukko
S2
). Toisaalta, positiivinen korrelaatio H. pylori
vasta-ainetiitterit ja gastriitti vakavuuden havaittiin, kun se on aikaisemmin raportoitu [20], [21].

aste tulehduksen, joka liittyy vuorovaikutukseen infektio EBV ja H. pylori

Seuraava osoitettu, oliko vuorovaikutus infektio sekä H. pylori
ja EBV, ja tämä analyysi on esitetty Taulukko
3
(katso myös kuvio 1). Huomasimme, että useimmat lapset, joilla ei ole tartuntaa ( HP
- /EBV) ja lapset vain EBV-infektio ( HP
- /EBV +) oli lievä MN soluttautumista eikä PMN mahalaukun limakalvon. Tapaukset, joissa kohtalainen MN ja lievä PMN-solut olivat yleisempiä potilailla, joilla vain H. pylori
infektio ( HP
+ /EBV) ja molemmilla H. pylori
ja EBV-infektio ( HP
+ /EBV +). Sen sijaan yli 80%: ssa tapauksista on vaikea MN ja kohtalainen-vaikea PMN infiltraatio esiintyivät potilailla, joilla on samanaikainen infektio ( HP
+ /EBV +).

Positiivinen vuorovaikutukset H. pylori
CagA ja EBV asteen mukaan tulehduksen analysoitiin myös ja samanlainen tulos havaittiin ( Taulukko
3
), vain H. pylori
CagA + /EBV + kaksinkertainen positiivisista potilaista oli merkitsevästi yhteydessä vaikea tulehdus sekä MN ja PMN infiltraatio (kuva 2). Nämä tulokset esittävät, että H. pylori
infektio ei yksin riitä kehittyä vaikea gastriitti.

varmistamiseksi edelleen yhdistetty vaikutus sekoittaa EBV ja H. pylori
infektio, määritimme merkitys yhdistyksen koinfektointi tapaukset osoittavat vakavaa MN tai kohtalainen-vaikea PMN infiltraatio ( Taulukko
4
). Tässä analyysissä arvioida, onko havaitun yhdistyksen EBV ja H. pylori
infektio vakava gastriitti voitaisiin vaikuttaa ikä, potilaat jaettiin kahteen ryhmään iän mukaan mediaani: ≤10 (ryhmä 1) ja > 10 (ryhmä 2), ja esiintyvyys suhteet (PR) säädettiin näiden ikäryhmien. Kun potilaat, joilla on samanaikainen infektio ( HP
+ /EBV +) verrattiin potilaisiin, joilla ei infektiota ( HP
- /EBV) PR arvot vakavia MN ja PMN infiltraatio oli määrittelemätön, koska mikään of infektoitumattom.iin lasten ( HP
- /EBV) oli vakava MN tai PMN infiltraatio. Kun potilaat, joilla on samanaikainen infektio ( HP
+ /EBV +) verrattiin joilla oli yhden H. pylori
infektio ( HP
+ /EBV) PR: n vaikean tunkeutuminen oli 2,2 MN ja 4.1 PMN; Jälkimmäisen kanssa tilastollista merkitystä (p = 0,01).

Kun tapauksia yhteistyössä infektio (CagA + /EBV +) verrattiin tapauksista vain H. pylori
infektio ( HP
CagA- /EBV) PR-luku oli 5,4 MN ja 8,5 PMN. Vastaavasti kun potilaat, joilla on samanaikainen infektio (CagA + /EBV +) verrattiin tapauksissa yksittäinen H. pylori
CagA + infektio (CagA + /EBV-PR-luku oli 3,0 MN ja 7,2 PMN ( Taulukko
4
). taso PMN infiltraatio osoitti myös tilastollista merkittävyyttä tukevat, että yhteis- infektio on tarpeen kehittää vakavia gastriitti lapsilla, ja siten muistuttaa kriittistä roolia EBV jotka voida antaa edes jonka CagA virulenssitekijäksi (p = 0,003).

keskustelu

H. pylori
infektio hankitaan varhain lapsuudessa, ja läsnäolo bakteerit aiheuttaa tulehdusreaktion mahalaukun limakalvon, joka useimmissa tapauksissa ei aiheuta sairautta. kuitenkin joillakin henkilöillä krooninen pitkäaikainen tulehdus laukaisee vakavia vaurioita mahalaukun epiteelin riski kasvaa kehittää syövän esiasteita, mikä puolestaan ​​lisää riskiä päätyä hengenvaarallinen GC.

Jotkut yhteistyössä tekijöitä, jotka edistävät ankarampaa tulehdusreaktion voi esittää varhain lapsuudessa. tulehduksellinen luonne GC tarkoittaa kriittinen rooli immunogeenisen aineen ja sen mukaisesti tämän, GC on syöpä ensisijaisesti tarttuvien etiologiasta. Vaikka yhdistys H. pylori
GC ja varhaisen tulehdusvaurioiden on hyvin dokumentoitu, vain harvat tutkimukset ovat analysoineet osallistumista EBV sairastavilla potilailla gastriitti, joista kolme aikuisilla yli 40 vuotta vanhoja [22], [23], [24] ja kaksi tapausilmoitusten nuorilla naisilla 18 [25] ja 17-vuotias [26]. Tietääksemme tämä on ainoa tapaus, EBV ja gastriitti raportoitu tähän mennessä lapsipotilaiden jossa korkea seerumin anti-VCA-vasta-aineita (IgG ja IgM) havaittiin. Muut tutkimukset ovat tutkineet läsnäolo EBV sekvenssien gastriitti näytteissä. Tuoreessa raportissa todetaan EBV sekvenssit kvantitatiivisen PCR 15/50 ja 5/6 lapsi- ja aikuispotilaiden gastriitti, vastaavasti [27]. Toinen tuore tutkimus aikuisilla havaittiin, että noin 90% (12/13) kroonisen atrofisen gastriitin hetkellä EBV sekvenssit [28]. Yhdessä nämä tulokset tukevat merkittävä rooli EBV alussa tulehdusreaktioita mahan limakalvon.

Tutkimukset aikuisilla NPC ovat havainneet, että taudin etenemistä korreloi lisääntynyt vasta-aineita EBV uudelleenaktivointi antigeenejä [10], [16] , [17]. Oletimme, että samanlainen ilmiö voi esiintyä GC ja että tutkimus lasten kanssa EBV-infektio voi auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on vaikea tulehdus mahalaukun limakalvon, mahdollisesti suurempi riski kehittää syövän esiasteita. Vasta-aineet proteiineja vastaan ​​EBV lyyttisen syklin voi heijastaa korkeampaa infektion ylemmän ruoansulatuskanavan epiteeli ja siten toimia markkerina vaurion etenemisen. Kun kuitenkin analysoidaan EBV-infektio lapsilla, emme noudata odotettua korrelaatio on vaikea gastriitti, ja korkeammat tasot anti-EBV-vasta-aineita joko IgG- tai IgM, heijastava akuutti tai krooniset infektiot, havaittiin ensisijaisesti tapauksissa on lievä gastriitti. Siten EBV yksittäinen infektio ei selitä Voimakas gastriitti.

Tähän asti tutkimukset ovat rajoittuneet H. pylori
infektio ja ovat osoittaneet, että lapsilla se liittyy yleensä lievä tai kohtalainen tulehdus (MN infiltraatiota) ja lievä tai poissa aktiivisuutta (PMN infiltraatiota), vaikka vakava tulehdus ja toimintaa havaitaan muutamissa tapauksissa . Kun analysoimme koinfektointi sekä H. pylori
ja EBV huomasimme, että lapset tartunnan sekä taudinaiheuttajien oli vahvin Vaikean gastriitti, mitattuna vakava infiltraatio MN (tulehdus) ja PMN-solut (aktiivisuus) mahalaukun limakalvon. Sitä vastoin potilailla HP
- /EBV + ensisijaisesti esitteli lievä tulehdus (MN infiltraatiota) eikä aktiivisuutta (puuttuminen PMN-solujen); kun taas HP
+ /EBV- esitellään kohtalainen tulehdus ja lieviä toimintaa. Tuloksemme viittaavat siihen, että koinfektointi EBV ja H. pyori
on tarpeen aiheuttaa vakavia gastriitti, joka tukee tärkeä rooli EBV, ainakin lapsipotilailla. Tämä lisääntynyt vaikutus oli myös totta potilailla tartunta H. pylori
CagA + kantojen, jo tiedetään liittyvän enemmän virulenssiin ja lisääntynyt riski GC. Meidän analyysit, lapset -infektio kanssa CagA + /EBV + osoitti merkittävästi vahvempi Vaikean gastriitti kuin tartunnan CagA + /EBV-, mikä tukee tarvetta EBV aiheuttavan vakavia gastriitti jopa erittäin patogeenisen H. pylori
CagA + kantoja. Mielenkiintoista, co-infektion EBV ja H. pylori
CagA negatiivisia kantoja ei aiheuttaa vakavia vaiheissa gastriitti, vastaan ​​puhuu EBV täydentää synnyssä vähemmän virulenttia CagA negatiivinen H. pylori
kantoja ja siten edelleen tukee merkitystä CagA.

On oletettu, että jotta infektoivat epiteelisoluja EBV täytyy poistua ensin B-solujen latenssi, vaihe laukaisee ilmentymistä transkriptiotekijä ZTA, joka on tärkein orchestrator lyyttisen syklin. Kuitenkin solunulkoinen signaalit ylemmässä ruoansulatuskanavassa, jotka laukaisevat ZTA ilmaisua ei tunneta. CagA on onkoproteiinia että monien dokumentoituja toimintoja aiheuttaa menetyksiä polariteetin epiteelisoluissa, jolloin kuljetusta basolateraalisessa proteiinien kohti apikaalisella kasvot [29]. Voisi olla mahdollista, että CagA signalointi voisivat toimia laukaista EBV lyyttisen syklin ja CagA aiheuttama menetys solun polariteetin voi myös suosia EBV tropismista epiteelisolujen. Arguing tätä vastaan, havaitsimme enemmän lapsipotilailla tartunnan EBV (214 tapausta) kuin H. pylori
(178 tapausta), mikä saattaa osoittaa, että infektio bakteerit ei välttämättä tapahdu ensin.

On tärkeää käsitellä sitä, kuinka EBV ja H. pylori
vuorovaikutuksessa mahan limakalvon tulevissa tutkimuksissa. Kaksi mahdollista mekanismeja visioi: yksi on yksinkertaisesti lisäaine tulehdusreaktioita aiheuttaen kudosvaurioita. Toinen mekanismi on kautta intiimimpi vuorovaikutukset EBV ja H. pylori
geenit, esim.
edellä mainitut otaksuttu CagA ja ZTA yhteistyötä. H. pylori
infektio on myös myönteinen yhteys maltaan mahalaukun lymfooman [30] tukevat aktivoitunut /signalointi B-solujen kautta kulkeville mahalaukun limakalvon. Tässä tilanteessa yksi tärkeimmistä indusoijia ZTA ilmaisun ja EBV lyyttinen sykli B soluviljelmissä on proteiinikinaasi C (PKC) [31], [32], ja CagA on tunnettu aktivaattori tämän kinaasin [33]. Ektooppinen ilmentyminen CagA siirtogeenisissä hiirissä tukee, että tämä proteiini on ensimmäinen kuvattu bakteeri- onkoproteiini ja sellaisena se toimii samalla tavalla kuin virus onkoproteiineja [8], [9]. Mielenkiintoista, CagA ja EBV oncogenes LMP1 ja LMP2A laukaista aktivointi NFKB ja MAP-kinaasien, tärkeä signalointi väyliä lisääntynyt solujen eloonjäämistä ja proliferaatiota aikana syövän syntyyn [34], [35]. Yhteinen aktivointi signalointipolkujen sekä taudinaiheuttajien ehdottaa yhteinen mekanismi infektion /muutosta mahalaukun epiteelin.

Vaikka tiedot tukevat että co-infektio EBV kanssa H. pylori
on tarpeen aiheuttavan vakavia mahalaukun tulehdusta ja toimintaa, EBV vaatimus vaikuttaa olevan suurempi induktioon vaikean toiminnan mahalaukun limakalvon. Vaikea aktiivisuus annetaan suuri soluttautua polymorfonukleaaristen solujen läpäisevän lamina proprian ja maharauhanen, joka puolestaan ​​aktivoi ja erittävät enemmän pro-inflammatoristen välittäjien, mikä parantaa ja ylläpitävät paikallisen tulehdusreaktion ja lisätä riskiä vakavia ja pysyviä vaurioita mahalaukun limakalvon. Vuonna H. pylori
infektio, IL-8 näyttää olevan tärkein neutrofiilien houkutteleminen sytokiinin [4], [36], [37]. IL-1β on havaittu yli-ilmentynyt NPC tuumorinäytteissä tärkeä sytokiini PMN rekrytointi [38]. On mahdollista, että yhdistetty rooli IL-8 ja IL-1β tuloksia lisääntyneen aktiivisuuden havaittu EBV ja H. pylori
-infektio.

Yhteenvetona tuloksemme viittaavat vahvasti siihen, että EBV on mukana patofysiologiassa vakavia mahavaurioita lapsilla tartunnan H. pylori
. Tuloksemme viittaavat siihen, että ilman EBV-infektio, H. pylori
ei riitä aiheuttaa vakavia gastriitti lapsilla. Tutkimus korostaa tarvetta tutkia sekä taudinaiheuttajien yhdessä ymmärtää mekanismia taustalla vakavia vaurioita mahalaukun limakalvon varhain elämässä, jotka voivat vaikuttaa oikean taudin diagnosointiin ja hoitoon; myös, se voi auttaa tunnistamaan lasten lisääntynyt riski esittää vakavampia vaurioita myöhemmin elämässä.

tukeminen Information
Taulukko S1.
kumulatiivinen prosenttiosuus tapauksista ja H. pylori
ja EBV levinneisyystutkimukset.
doi: 10,1371 /journal.pone.0062850.s001
(DOCX) B Taulukko S2.
korrelaatio vasta-ainetiittereitä ja gastriitti vakavuudesta.
doi: 10,1371 /journal.pone.0062850.s002
(DOCX) B

• PLoS ONE: Kohdennettu poistaminen Kcne2 Syyt gastriitti cystica Profunda ja Mahalaukun Neoplasia
• PLoS ONE: geeniekspressioprofilointi sisään mahan limakalvoa helikobakteerilta-tartunnan ja Infektoimaton potilaalla, joille krooninen pinnallinen Gastritis