atosiban antagonist oksitocina /vazopresina receptor upočasnjuje praznjenje želodca o poltrdnega obroka, v primerjavi s fiziološko raztopino v human

antagonista oksitocin /vazopresin atosiban The upočasnjuje praznjenje želodca o poltrdnega obroka, v primerjavi s fiziološko raztopino v človeški
Abstract
Ozadje
Oksitocin sprosti v odzivu na obrokom. Nadalje mRNA za oksitocina in njegov receptor so bili ugotovljeni v celotnem gastrointestinalnem (GI) traktu. Cilj te raziskave je bil torej presoditi, ali oksitocin, ali atosibana je antagonisti receptorjev, vplivajo na praznjenje želodca
metod
Deset zdravih prostovoljcev (pet moških) so bile pregledane glede praznjenja želodca ob treh različnih priložnostih. Enkrat v oksitocina stimulacija s pomočjo farmakološkega odmerka; enkrat med blokade od ocitocina receptorjev (ki prav tako zavira vasopresina receptorji) in s tem inhibira fiziološke odmerke oksitocina; in enkrat med solno infuzijo.
praznjenje želodca stopnja (GER), je bila ocenjena in izražena kot odstotek zmanjšanja antralnih prečnega prereza od 15. do 90 min po zaužitju mlečnega riža. Oceno je opravil v realnem času ultrazvokom. Hkrati je občutek sitosti registrirana z vizualnimi rezultate sitosti.
Rezultati
inhibicije vezave endogenega oksitocina z antagonistom receptorja odložilo GER s 37% v primerjavi s slanico (p = 0.037). V nasprotju s tem, infuzija oksitocina v odmerku 40 mE /min ni vplivala na GER (p = 0,610). Sitost note območja pri zdravih osebah po prejemu atosiban ali oksitocin ni pokazal nobenih bistvenih razlik.
Zaključek
oksitocina in /ali vazopresina zdi, da so regulatorji praznjenja želodca pri fizioloških pogojih, saj je antagonist receptorja atosiban zamudo ger. Vendar je bilo dejansko farmakološko dozo oksitocina v tej študiji nobenega učinka. Učinek oksitocina in vazopresina na GI gibljivost je treba dodatno oceniti.
Ozadje
V zadnjih letih je bilo predlagano, da oksitocin prispevajo k nadzoru prebavil (GI) gibljivost. Oksitocin se izloča v kri v odzivu na endogeni stimulacijo z maščobno obrokom, in eksogeno stimulacijo z holecistokinin (CCK) [1]. Tako mRNA za oksitocina in njegov receptor so ugotovili celotnem gastrointestinalnega trakta humani [2]. Oksitocin je bilo tudi dokazano, da pospešijo praznjenje želodca z obrokom pri zdravih posameznikih [3], in se uporablja za zdravljenje dolgotrajnejše post-vagotomy želodca atonijo [4]. Poleg tega je oksitocin pokazala za spodbujanje debelega peristaltiko [5].
Opaženih učinkov skozi prebavila, kažejo, da ima oksitocin ključno vlogo pri GI gibljivost. Cilj te raziskave je bil, da nadalje preuči učinek oksitocina na praznjenje želodca pri zdravih posameznikih, ki jih preučuje praznjenje želodca stopnje (GER) med neprekinjeno infuzijo bodisi oksitocina ali atosiban antagonista receptorja oksitocin.
Metode
študija je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo in Odbor za etiko na Univerzi v Lundu je odobril. Vse teme dal pisno, privolitev pred poskusi.
Predmeti
Deset zdravih prostovoljcev (5 žensk) s povprečno starostjo 40 ± 16 let (razpon, 25-62 let) in indeks telesne mase 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (razpon 20,8 - 26,7 kg /m 2), brez simptomov ali anamnezo GI bolezni, so preučevali v trebuhu operacija ali sladkorna bolezen. Noben od predmetov uporabljali nobenih farmacevtskih zdravil, ki vplivajo na črevesno gibljivost. Vsi predmeti so bili zaposleni iz populacije južne občine Švedske. Dva izmed predmetov je bilo kadilcev. Vsi doživel bazalno fizični pregled pred vključitvijo v študijo PODJETJA
testni obrok
Vsak predmet je dobil 300 g mlečnega riža (Scan Risgrynsgröt, Scan Foods, Johanneshov, Švedska).. Celotna energijska vrednost za rižev puding je 1386 kJ, zagotovljeno kot 10% beljakovin, 58% ogljikovih hidratov in 32% maščob. Sestava hranil na 100 g mlečnega riža bilo 3 g beljakovin, 16 g ogljikovih hidratov in 4 g maščobe.
Droge
Predmeti so naključno obravnavana na treh različnih priložnostih, podanih bodisi infuzijo fiziološke raztopine, oksitocina ali antagonist oksitocin receptorja. En ml Syntocinon ® (Novartis, Täby, Švedska), sintetični analog za oksitocina, s koncentracijo 5 U /ml smo raztopili v 250 ml NaCl in daje v obliki intravenske infuzije s hitrostjo 2 ml /min , tj odmerek 40 me /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Švedska) je antagonist na receptorju oksitocina. To daje bila kot intravensko bolusno odmerku 6,75 mg atosibana v koncentraciji 7,5 mg /ml, čemur sledi kontinuirno intravenozno infuzijo 5 ml atosiban v koncentraciji 7,5 mg /ml, raztopimo v 250 ml NaCl in glede na stopnjo z 2 ml /min. To daje odmerek 300 ig atosiban /min. V tretjem poskusu je 2 ml /min 0,9% fiziološko raztopino daje v obliki intravenske infuzije. Infuzije nadaljevali 90 min.
Razlog za izbor te dozo oksitocina bilo, da je bil ta prikazan na dvig nivojev plazemskega oksitocin izjemne pri človeku (od 2-3 pg /ml do okoli 50 pg /ml) [6 ], in je najvišja doza, ki ga družba drog priporočljivo. Ta doza je bila uporabljena za zdravljenje želodčne atonije [4]. Nadalje v prejšnji študiji smo izvedli krivulja doza-odziv, in ta doza imel enak učinek v primerjavi z 20 mE /min v zvezi s spodbujanjem črevesne peristaltiko [5]. Razlog za izbiro odmerka atosiban je bilo, da je to priporočeni odmerek za klinično uporabo s strani družbe drog. Čeprav je razvila kot antagonist oksitocina receptorja, ima podobno afiniteto za vazopresin receptorje [7, 8] so.
Meritve Ultrasonography
ultrazvočnimi za praznjenje želodca ocenil s standardizirano metodo, opisano prej [9]. Bolniki so bili pregledani z 3,5-MHz trebušne pretvornik in sistem Acuson 128XP 10 (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Želodca je posredno nadzorovati določitev vzdolžne in anteroposteriornega premere enem samem delu želodca antruma uporabo abdominalne aorte in levi reženj jeter kot notranjih znamenitosti za pridobitev iste standardizirane ravni skeniranje dosledno. Pri vsakem opazovanju smo 3 meritve narejeno z uporabo srednjih vrednosti vzdolžne (D1) in (D2) anteroposteriornega premerov za izračun prečnega prereza območje želodčnega antruma po naslednji formuli:
antruma območju = π × r 2 = π × d1 /2 x d2 /2 = π x d1 x d2 /4
je praznjenje želodca stopnja (GER) ocenil in izrazil kot odstotek zmanjšanja antralnih prečnega prereza od 15 do 90 min po obroku zaužitju po naslednji formuli:
GER = [1 - (antruma območje 90 min /antruma območje 15 min)] x 100. Ta način je bil ocenjen v primerjavi z scintigrafskih meritev praznjenja želodca in ultrazvočna želodca praznjenje stopnja dokazano je, da močno povezati s scintigrafskih vrednot pol časa [10].
eksperimentalno zasnovo
bili proučeni predmeti med 8. in 11. uri, po 8-urni hitro. Kajenje je prepovedan 8 ur pred in med preskusom. Vsak predmet je bila preverjena za normalno koncentracijo glukoze na tešče krvi na dan izpita. Če so predmeti na dan študijskega poročali simptome iz prebavil (tj driska ali zaprtje), je bila obravnava preložena. je imel testni obrok, ki se zaužije v 5 minutah. Želodca je bila preučena ultrasonographically po 15 do 90 minut in ob istem času, kot tudi pred študijo, so imeli preiskovanci naj izpolnijo vprašalnik o svojem razredu, lakote in /ali občutek sitosti z uporabo vizualne rezultate sitost s točkovanja razvrstijo od 0 od skrajne lakote, do 20, za ekstremne sitosti. Infuzija drog je začelo ob istem času kot začetek zaužitjem obroka, in trajala med poskusom. Z vsaj dva dni med vsemi subjekti doživel preučitev trikrat na različnih priložnostih, podanih bodisi infuzijo zdravil prej opisanih. Zaporedje poskusov je bila naključno dodeljena in ultrazvočne preglede, ki jih isti radiolog, ki je bil slep v zvezi z drogami, danih predmetov.
Statistične analize
Vrednosti so podane kot mediano in interkvartilni območjih (IQR) izvedli. Območja pod krivuljami (AUC) za vsak predmet so bili določeni za rezultate sitosti (Graf Pad PRISM, San Diego). Območja, GER, so sitosti AUC in rezultati sitosti med slane in oksitocina ustrezni atosiban smo primerjali z uporabo Wilcoxonovim testom. P < 0.05 zdela statistično značilne.
Rezultati
praznjenje želodca stopnji (GER)
želodca antralnih območju se je zmanjšal na 15 min v skupini prejme atosiban primerjavi s fiziološko raztopino (tabela 1). Infuzijo fiziološke raztopine privedlo do GER 57 (44-63)%. Med infuzijo antagonista atosiban je oksitocin receptorjev, je GER občutno zmanjšala za 37%, 36 (22-48)% (slika 1). Posameznik sprememba GER je prikazano na sliki 2. V nasprotju s tem, infuzijo oksitocina privedlo do GER 44 (39-62)%, ki se ne razlikuje od raztopine (p = 0,610). Pet oseb je zmanjšana in 5 je povečana GER med oksitocina infuzijo v primerjavi z saline.Table 1 želodčni antralnih območje
antruma Area
Saline

Oksitocin
atosiban

Cm
2
Cm
2

Cm
2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
območje med slanico in atosiban razlikovali po 15 minutah * = p lt; 0,05. Mediana, q1-q3; n
= 10. Wilcoxonovim testom.
sliki 1 praznjenje želodca stopnja (GER) se je zmanjšala v skupini prejme atosiban primerjavi s skupino, ki prejme fiziološko raztopino. Wilcoxonovim testom.
Sliko 2 Posameznik praznjenje želodca mere (GER), v fiziološki raztopini in atosiban. Vsi, razen dveh predmetov je bilo zmanjšano ger med atosiban uprave.
Sitosti
AUC na 0-15 min in 0-90 min za sitosti ni pomembno podaljša po prejemu atosiban ali oksitocin v primerjavi s fiziološko raztopino (tabela 2) . Prav tako so bili obstajajo pomembne razlike med ocenami sitosti (slika 3) .table 2 sitosti note območja pri zdravih osebah
Površina pod krivuljo
Saline

Oksitocin
atosiban

cm x min
cm x min
cm × min
0-15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706 - 1189)
0 - 90 min
118 (90 - 152)
132 (76 - 152)
114 (84 - 152)
sitosti note območij po prejemu oksitocin in atosibana ni bistveno razlikovala od fiziološke raztopine. Mediana, q1-q3; n
= 10. Wilcoxonovim testom.
Slika 3 ni bistvene razlike je mogoče prikazati med relativnimi rezultati sitosti pri zdravih osebah po prejemu oksitocin in atosiban v primerjavi s fiziološko raztopino, n
= 10. Rezultat sitosti pri začetek poskusa je bila nastavljena na 0. Wilcoxonovim testom.
Razprava
Ta študija je pokazala zmanjšano praznjenje želodca stopnje po zamašitev ocitocina receptorjev, ker farmakološki poraba oksitocina ni vplivalo na praznjenje. prej smo opisali, kako je oksitocin sprošča v odgovor na maščobne obrok pri zdravih ženskah (1,0 ± 0,17 basally v primerjavi z 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandially, p = 0,02) [1], in pri bolnikih s sladkorno boleznijo obeh spolov (208,1 ± 148,7 basally primerjavi 250.6 ± 166,9 pg /ml postprandially, p = 0,02) [Ohlsson et al, neobjavljeni opazovanje], zato je mogoče domnevati, da je oksitocin sproščanje povzroča tudi po zaužitju te moke. Z inhibicijo vezave endogenega oksitocina na ocitocina receptorje, je praznjenje želodca zakasnitvijo. Ker je bil antralnih površina zmanjša na 15 minut po atosiban, lahko ena špekulirati, če lahko zastajanje hrane v proksimalnem prekatu je delno odgovorna za zamudo praznjenje stopnji, ali je prišlo do hitrega začetno praznjenje. Prevoz hrane iz proksimalno na distalnem delu prekata so lahko prav tako pomembna kot prevoz iz antruma dvanajsterniku.
Neurophyseal hormone vazopresin in oksitocin so ciklične nonapetides, katerih dejanja so posredovana s stimulacijo posebnega G proteina pripojen receptorji so trenutno uvrščeni v v 1 - žilni, v 2 - ledvičnih in v 3 - hipofizo vazopresina receptorje in oksitocin receptorje. Vazopresin je ligand, ki ima največjo afiniteto za človeške V receptorjev, medtem oksitocin je ligand z največjo afiniteto pri receptorju oksitocina. Vendar pa je navzkrižna reaktivnost ligandov na receptorje [11].
Atosiban je analog oksitocina in je racionalno zasnovan tekmovati z endogenim oksitocina na myometrial in decidual ocitocina receptorje. Klinične študije so pokazale, da je atosiban učinkovit in varen tokolitičen sredstva [12]. Vendar atosiban ima enako, če ne večjo, afiniteto za vazopresin receptorje v primerjavi z ocitocina receptorji zaradi svoje tesne kemično homologije [7, 8]. Poleg tega se lahko dodatno znotrajcelični proces je treba pripisati, kot se je izkazalo, atosiban, da v odvisnosti od odmerka zavira-oksitocin povzroča druge sle [13, 14]. To intracelularni zaviranje je močnejši proti oksitocina kot proti vazopresina [15]. No antagonist čista oksitocin receptorja je na voljo za klinično uporabo, in je lahko zelo težko razviti.
Torej ne moremo vedeti, da je zaviralni učinek atosiban na praznjenje želodca posredovana izključno preko oksitocina receptorjev. Učinki opazili zaradi zaviranja endogene oksitocina na oxyocin /lahko vasopresina receptorje z atosiban teoretično lahko zaradi zaviranja endogene vazopresina, kot tudi. Vendar učinek vazopresina na prebavilih je osnovno le preučiti, in ne vemo, če je vazopresin sprosti v odziv na obrok. Izraz vazopresina receptorje v prebavilih človeškega ni bil nikoli študiral, da nam je znano, čeprav so študije pokazale, da je izraz vazopresina v želodcu in dvanajstniku celic pri podganah [16]. Vazopresin Dokazano je, da vplivati ​​želodca gibljivost pri ženskah [17]. Neka študija [18] je pokazala, da vazopresina povečuje debelega peristaltiko na podoben način oksitocin [5]. Natančen mehanizem delovanja atosiban v prebavilih je zato treba dodatno oceniti. To je še vedno, da se usede v kolikšni meri oksitocina, in v kolikšni meri vazopresin sodeluje pri urejanju GI gibljivost. V porodništvo, kjer je bil atosiban razvite kot tokolitičnega zdravila, to ni problem, saj povečano izražanje oksitocin receptorje, vendar ne vazopresina receptorje najdemo v maternici med porodom [19].
Prejšnjih študijah v človeku so pokazale da oksitocin izboljša praznjenje želodca [3, 4]. Vendar oksitocin v naši tej študiji ni izboljšalo praznjenja manj. To je lahko odvisno od doze peptida. Razlog za izbiro te odmerjanje je, da je bila ta najvišja doza, ki ga družba drog priporočljivo. Poleg tega ta odmerek je v prejšnji študiji odziva na odmerek je izkazalo za spodbujanje debelega peristaltiko [5]. Je dobro poznan pojav, ki lahko stimulacija receptorja pri povečanju doziranja kažejo zvonasto odziv [20, 21], ki pojasnjuje različne učinke istega doziranja odvisno od afinitete receptorja in /ali višini na različnih lokacijah v GI trakt. Oksitocin je lahko pomembna za praznjenje želodca v fizioloških pogojih, čeprav ni bila naša dejanska farmakološki odmerek. Test obrok po sebi
bi lahko dobila dovolj visoko izločanje endogenega oksitocin. Stimulacija, ki nas v zmernem farmakološkega odmerku oksitocina v teh okoliščinah so lahko brez dodatnih koristi. Poleg tega mRNA oksitocin receptor našel [2] lahko sodelujejo pri regulaciji počasnih valov, mešanje gibanja in tekoče praznjenje, učinki niso možni bo odkritih s to metodo. Dejanska Postopek merili želodčne volumen ob dveh različnih časovnih točkah, s čimer bi bilo mogoče izračunati praznjenje stopnja želodca, vendar postopek praznjenja želodca ni podrobno preučiti.
Petring [3] uporabiti odmerke 0,33 U oksitocina /min pri skupaj 30 min, ki jih je treba primerjati z našim dozi 40 mE oksitocinskega /min. Odmerki, ki jih Hashmonai et al [4], ki se uporabljajo za zdravljenje želodčne atonije bile v razponu od 20-80 me /min, vendar je trajalo tri dni. Čeprav ima oksitocin vpliva na zmanjšano motiliteto v teh odmerkih na tešče, pa ni jasno, da bi imela kakršnekoli učinke z enakimi odmerki pri zdravih prostovoljcih po obroku.
V nasprotju z zgornjimi ugotovitvami v človeku, gibljivost na podganji želodcu je inhibira oksitocin [21, 22]. Nismo bili sposobni prepoznati morebitne oksitocin receptorje v rat prebavil (Ohlsson et al, neobjavljeni opazovanje). To lahko pojasni, zakaj so učinki, ki jih oksitocin na želodčno in črevesno gibljivost pri podganah evocirani posreduje sproščanje cholcystokinin (CCK) (ki zavira praznjenje želodca) in CCK receptorje, in se razlikujejo od oksitocina učinkov izzvan pri človeku [21, 22].
Ta raziskava ima nekatere omejitve. je preučilo le enega poraba oksitocina. To je bil Pilote sojenja, in je težko preučiti enakimi temami več kot trikrat. Pred načrtuje naslednjo študijo, mora biti optimalni odmerek oksitocina za želodčne gibljivosti titrirati. Doslej je zanimanje za vazopresina bila skromna, vendar po sedanjih rezultatih tudi vazopresin bo dodatno oceniti. Vendar pa je pred preučitvijo učinek vazopresina na človeško prebavil, moramo preučiti, če so prisotni receptorji, in če je po obroku odgovor vazopresin.
Zaključek
blokade oksitocina in vazopresina receptorje pri človeku zaviral želodca praznjenje. Treba je še ugotoviti, ali je oksitocin ali vazopresin, ali oboje, da je najbolj pomembno za želodčne gibljivosti. Vendar pa sta eden ali oba od teh peptidov zdijo regulatorji gastrointestinalnega fiziologije pri zdravih osebah. je treba določiti raven delovanja. Poleg tega ostaja vloga teh peptidov v patofiziologijo gastro pareza je treba poravnati.
Opombe
Ola Björgell, Olle Ekberg in Gassan Darwiche prav tako prispevali k temu delu.
Izjave
Zahvale
Ta študija je bila podprta s sredstvi iz Ernold LUNDSTRÖM Foundation in Malmö združenja za diabetes.
avtorjev originalnih predloženi datoteke za slike
Spodaj so povezave do avtorjev prvotna predloženih spisov za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf avtorjev 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf avtorjev prvotni datoteki številka 2 prvotne datoteke 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf avtorjev za slika 3 nasprotujočimi si interesi
Avtor (y) ugotovi, da nimajo konkurenčnih interesov.

• HER2 izraz in ustrezne clinicopathological funkcije v želodcu in gastroezofagealno križišča adenokarcinoma v kitajskega prebivalstva
• Kombinirani epitelnih-mezenhimskih prehod z rakom izvornih celic, kot označevalec, kot napovedujejo ponovitve po radikalni resekciji za rakom želodca