El antagonista de la oxitocina atosiban /receptor de la vasopresina retrasa el vaciado gástrico de una comida semisólida comparación con solución salina en human

el atosiban antagonista de los receptores de oxitocina /vasopresina retrasa el vaciado gástrico de una comida semisólida en comparación con solución salina humana
Resumen Antecedentes

la oxitocina se libera en respuesta a una comida. Además, el ARNm para la oxitocina y su receptor se ha encontrado en todo el tracto gastrointestinal (GI). El objetivo de este estudio fue, por tanto, examinar si la oxitocina, o el antagonista de los receptores de atosiban, influir en el vaciado gástrico
Métodos
Diez voluntarios sanos (cinco hombres) fueron examinados en relación con el vaciado gástrico en tres ocasiones diferentes:. Una vez durante la oxitocina la estimulación con una dosis farmacológica; una vez durante el bloqueo de los receptores de oxitocina (que también bloquea los receptores de vasopresina) y inhibiendo de este modo dosis fisiológicas de la oxitocina; y una vez durante la infusión de solución salina.
tasa de vaciado gástrico (GER) se evaluó y se expresó como el porcentaje de reducción en el área de la sección transversal del antro de 15 a 90 minutos después de la ingestión de arroz con leche. La evaluación se realizó por ultrasonografía en tiempo real. Al mismo tiempo, la sensación de saciedad se registró utilizando las puntuaciones de saciedad visuales.
Resultados
La inhibición de la unión de la oxitocina endógena por el antagonista del receptor retrasa el GER en un 37% en comparación con solución salina (p = 0,037). En contraste, la infusión de oxitocina en una dosis de 40 mU /min no afectó a la GER (p = 0,610). Partituras áreas de saciedad en sujetos sanos después de recibir atosiban o la oxitocina no mostró diferencias significativas.
Conclusión
oxitocina y /o vasopresina parecen ser los reguladores de vaciado gástrico en condiciones fisiológicas, ya que el antagonista de los receptores de atosiban retrasó el GER. Sin embargo, la dosis farmacológica actual de la oxitocina en este estudio no tuvo ningún efecto. El efecto de la oxitocina y la vasopresina sobre la motilidad GI tiene que ser evaluado más.
Antecedentes
Durante los últimos años se ha sugerido que la oxitocina contribuir al control de la motilidad gastrointestinal (GI). La oxitocina se secreta en la sangre en respuesta a la estimulación endógena con una comida grasa, y la estimulación exógena con colecistoquinina (CCK) [1]. Ambos ARNm para la oxitocina y su receptor se ha encontrado en todo el tracto GI humano [2]. La oxitocina también se ha demostrado para acelerar el vaciado gástrico de una comida en individuos sanos [3], y se ha utilizado para tratar la prolongada atonía gástrica post-vagotomía [4]. Además, la oxitocina se ha demostrado que estimula la peristalsis colónica [5].
Los efectos observados en todo el tracto GI sugiere que la oxitocina desempeña un papel crítico en la motilidad GI. El objetivo de este estudio fue examinar aún más el efecto de la oxitocina sobre el vaciado gástrico en individuos sanos, mediante el examen de la tasa de vaciado gástrico (GER) durante la infusión continua de oxitocina o el antagonista del receptor de la oxitocina atosiban.
Métodos Francia El estudio se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki y aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Lund. Todos los sujetos dieron consentimiento informado por escrito antes de los experimentos.
Los sujetos
Diez voluntarios sanos (5 mujeres) con una edad media de 40 ± 16 años (rango, 25-62 años) y un índice de masa corporal de 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (rango, 20,8 - 26,7 kg /m 2), sin síntomas o antecedentes de enfermedad gastrointestinal, se estudiaron cirugía abdominal o diabetes mellitus. Ninguno de los sujetos estaban utilizando cualquier medicamento farmacéutico que afectan a la motilidad intestinal. Todos los sujetos fueron reclutados de la población de un condado del sur de Suecia. Dos de los sujetos eran fumadores. Todos ellos fueron sometidos a un examen físico basal antes de su inclusión en el estudio
Prueba de comidas
Cada sujeto recibió 300 g de arroz con leche (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Suecia).. El valor de la energía total para el arroz con leche era 1.386 kJ, proporcionado como 10% de proteína, 58% de carbohidratos y 32% de grasa. La composición de nutrientes por 100 g de arroz con leche fue de 3 g de proteínas, 16 g de hidratos de carbono y 4 g de grasa.
Drogas
Los sujetos fueron examinados al azar en tres diferentes ocasiones dan ya sea infusión de solución salina, la oxitocina o un antagonista del receptor de la oxitocina. Un ml de Syntocinon ® (Novartis, Täby, Suecia), un análogo sintético de la oxitocina, con una concentración de 5 U /ml se disolvió en 250 ml de NaCl y se administra como una infusión intravenosa a una velocidad de 2 ml /min , es decir, una dosis de 40 mU /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Suecia) es un antagonista de los receptores de oxitocina. Se administra como una dosis en bolo intravenosa de 6,75 mg atosiban en una concentración de 7,5 mg /ml, seguida inmediatamente por una infusión intravenosa continua de 5 ml atosiban en una concentración de 7,5 mg /ml disuelto en 250 ml de NaCl y dado a una velocidad de 2 ml /min. Esto le da a una dosis de 300 mg atosiban /min. En un tercer experimento, 2 ml /min de solución salina al 0,9% se administra como una infusión intravenosa. Las infusiones continuaron durante 90 min. México La razón para elegir esta dosis de oxitocina fue que esto se ha demostrado que aumente los niveles de oxitocina en plasma notables en el hombre (de 2-3 pg /ml a alrededor de 50 pg /ml) [6 ], y es la más alta dosis recomendada por la compañía farmacéutica. Esta dosis se ha utilizado para tratar la atonía gástrica [4]. Además, en un estudio anterior fue realizado una curva de dosis-respuesta, y esta dosis tenido un efecto igual en comparación con 20 mU /min en lo que respecta a la estimulación de la peristalsis del colon [5]. La razón de la elección de la dosis atosiban era que esta es la dosis recomendada para uso clínico por la compañía farmacéutica. Aunque desarrollado como un antagonista del receptor de la oxitocina, que tiene una afinidad similar por los receptores de vasopresina [7, 8].
Mediciones ecografía
ecográficas de vaciamiento gástrico fueron evaluados por un método normalizado descrito anteriormente [9]. Los pacientes fueron examinados con un transductor abdominal de 3,5 MHz y un sistema Acuson 128XP 10 (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). El vaciado gástrico se controló indirectamente mediante la determinación de los diámetros longitudinal y anteroposterior de una sola sección del antro gástrico, el uso de la aorta abdominal y el lóbulo izquierdo del hígado como puntos de referencia internos para obtener el mismo nivel de exploración estandarizado consistente. En cada observación, 3 mediciones se realizaron con el uso de los valores medios de la longitudinal (d1) y los diámetros anteroposterior (D2) para calcular el área de la sección transversal del antro gástrico utilizando la siguiente fórmula:
área del antro = π × r 2 = π × d1 /2 × d2 /2 = π × × d1 d2 /4
gástrico velocidad de vaciado (GER) se evaluó y se expresó como el porcentaje de reducción en área de sección transversal de 15 a antral 90 min después de la ingestión de la comida usando la siguiente fórmula:
GER = [1 - (antro área 90 min /área del antro 15 min)] x 100. Este método se ha evaluado en comparación con las mediciones escintigráficas de vaciado gástrico, y gástrico ultrasonográfico velocidad de vaciado se ha demostrado que se correlaciona fuertemente con los valores de medio tiempo gammagráficos [10].
diseño experimental
Los sujetos fueron examinados entre el 8 y el 11 de la mañana, después de un ayuno de 8 horas. Se prohibió fumar durante 8 h antes y durante la prueba. Cada sujeto se comprobó la concentración normal de glucosa en sangre en ayunas en el día del examen. Si los sujetos el día del estudio informaron de síntomas del tracto gastrointestinal (diarrea o estreñimiento es decir), se aplazó el examen. La comida de prueba tuvo que ser ingerido dentro de los 5 minutos. El vaciado gástrico se examinó por ecografía a los 15 y 90 minutos y, al mismo tiempo, así como antes del estudio, los sujetos tenían que completar un cuestionario sobre su grado de hambre y /o sensación de saciedad con las puntuaciones de saciedad visuales con una puntuación graduada de 0, hambre extrema, a 20, para la saciedad extrema. La infusión del fármaco se inició en el mismo tiempo que el inicio de la ingestión de la comida, y duró todo el experimento. Con al menos dos días en entre todos los sujetos fueron sometidos a examen tres veces en diferentes ocasiones dan ya sea la infusión de los fármacos descritos anteriormente. La secuencia de los experimentos fue asignado al azar y los exámenes de ultrasonido realizado por el mismo radiólogo, que fue cegado con respecto a los medicamentos que se administran a los sujetos analiza.
Estadístico
Los valores se expresan como mediana y rango intercuartílico (RIC). Las áreas bajo la curva (AUCs) para cada sujeto se determinaron para las puntuaciones de saciedad (Graph Pad Prism, San Diego). Las áreas, GER, las AUC de saciedad y la saciedad entre las puntuaciones de solución salina y la oxitocina atosiban respectiva se compararon mediante la prueba de Wilcoxon. P < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
tasa de vaciado gástrico (GER) Francia El área antral gástrica se redujo a 15 min en el grupo que recibió el atosiban en comparación con solución salina (Tabla 1). La infusión de solución salina condujo a una GER de 57 (44-63)%. Durante la infusión de la atosiban antagonista del receptor de la oxitocina, el GER se redujo significativamente en un 37% a 36 (22 a 48)% (Fig 1). El cambio individual en el GER se muestra en la Figura 2. En contraste, la infusión de oxitocina llevó a un GER de 44 (39-62)% que no difieren de solución salina (p = 0,610). Cinco individuos tuvieron una reducción, y 5 tenían un mayor GER durante la infusión de oxitocina en comparación con saline.Table 1 La región del antro gástrico
Área del antro
Saline
La oxitocina atosiban


Cm página 2
Cm página 2

Cm página 2
15 min
704 (606 - 796)
622 (420 - 872)
512 (389 - 748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520) Francia El área entre la solución salina y atosiban difería en 15 min, * = p < 0.05. La mediana, Q1-Q3; n = 10.
prueba de Wilcoxon.
Figura 1 La tasa de vaciado gástrico (GER) se redujo en el grupo que recibió el atosiban en comparación con el grupo que recibió solución salina. Prueba de Wilcoxon.
Figura 2 La tasa de vaciado gástrico individuo (GER) en solución salina y atosiban. Todos menos dos de los sujetos tenían un GER disminuido durante la administración de atosiban.
Saciedad en Francia El AUC 0-15 min y 0-90 min para la saciedad no se prolongó significativamente después de recibir atosiban o la oxitocina en comparación con solución salina (Tabla 2) . Tampoco hubo diferencias significativas entre las puntuaciones de saciedad (Figura 3) .table 2 saciedad puntuaciones de las áreas en sujetos sanos
El área bajo la curva
Saline
La oxitocina atosiban


cm x min
cm x min
cm x min
0 - 15 min
934 (736 - 1077)
924 (665 - 1022)
1025 (706 - 1189)
0 - 90 min
118 (90 - 152)
132 (76 - 152)
114 (84 - 152)
saciedad puntuaciones de las zonas después de recibir la oxitocina atosiban y no difirió significativamente de solución salina. La mediana, Q1-Q3; n = 10.
prueba de Wilcoxon.
Figura 3 No hay diferencia significativa se pudo demostrar entre las puntuaciones de saciedad relativos en sujetos sanos después de recibir la oxitocina y atosiban en comparación con solución salina, n =
puntuación de 10. La saciedad en se estableció el inicio del experimento a 0. prueba de rangos con signo de Wilcoxon.
Discusión
Este estudio mostró una disminución de la frecuencia gástrico después de la obstrucción de los receptores de oxitocina de vaciado, mientras que una dosis farmacológica de la oxitocina no afectó a la velocidad de vaciado. anteriormente hemos descrito cómo la oxitocina se libera en respuesta a una comida grasa en mujeres sanas (1,0 ± 0,17, basales en comparación con 1,3 ± 0,26 pmol /l después de la ingestión, p = 0,02) [1] y en pacientes con diabetes mellitus de ambos sexos (208,1 148,7 ± basales en comparación con 250,6 ± 166,9 pg /ml después de la ingestión, p = 0,02) [Ohlsson et al, observación no publicada], por lo que se puede suponer que la liberación de oxitocina también es inducida después de la ingesta de la presente comida. Por inhibición de la unión de la oxitocina endógena a los receptores de oxitocina, se retrasó el vaciamiento gástrico. A medida que la región del antro se redujo a los 15 min después de atosiban, uno puede especular si la retención de alimentos en el ventrículo proximal puede ser en parte responsable de la velocidad de vaciado retrasado o se ha producido un vaciado inicial rápido. El transporte de alimentos desde el proximal a la parte distal del ventrículo puede ser tan importante como el transporte desde el antro al duodeno.
Las hormonas neurofisaria la vasopresina y la oxitocina se nonapetides cíclicos cuyas acciones están mediadas por la estimulación de la proteína específica G receptores -junto actualmente clasificadas en V 1 - vasculares, V 2 - renales y V 3 - receptores de vasopresina y la oxitocina de la pituitaria receptores. La vasopresina es el ligando que tiene la mayor afinidad por los receptores V-humanos, mientras que la oxitocina es el ligando con la mayor afinidad por el receptor de la oxitocina. Sin embargo, no hay reactividad cruzada de los ligandos a los receptores [11].
Atosiban es un análogo de oxitocina y se ha diseñado racionalmente para competir con oxitocina endógena en miometrial y receptores de oxitocina decidua. Los estudios clínicos han puesto de manifiesto que atosiban es un agente tocolítico efectivo y seguro [12]. Sin embargo, atosiban tiene un igual, si no mayor, afinidad por los receptores de vasopresina en comparación con los receptores de oxitocina debido a su estrecha homología química [7, 8]. Además, un proceso intracelular adicional se puede atribuir como atosiban se ha demostrado que dosis-dependiente inhibir segundos mensajeros de oxitocina inducida [13, 14]. Esta inhibición intracelular era más fuerte contra la oxitocina que en contra de la vasopresina [15]. Sin antagonista del receptor de la oxitocina pura está disponible para uso clínico, y puede ser muy difícil de desarrollar.
Por lo tanto, no podemos saber que el efecto inhibidor de atosiban en el vaciado gástrico está mediada exclusivamente a través de los receptores de oxitocina. Los efectos observados debido a la inhibición de la oxitocina endógena a oxyocin /receptores de vasopresina por atosiban pueden ser teóricamente debido a la inhibición de la vasopresina endógena también. Sin embargo, el efecto de la vasopresina en el tracto gastrointestinal es rudimentaria examinado, y no sabemos si la vasopresina se libera en respuesta a una comida. La expresión de los receptores de la vasopresina en el tracto GI humano nunca ha sido estudiado a nuestro conocimiento, aunque los estudios han demostrado que la expresión de la vasopresina en las células gástricas y duodenales en la rata [16]. La vasopresina se ha demostrado que influyen en la motilidad gástrica en las mujeres [17]. Un estudio [18] ha demostrado que la vasopresina aumenta la peristalsis del colon de una manera similar a la oxitocina [5]. El mecanismo exacto de la acción de atosiban en el tracto gastrointestinal por tanto, debe evaluar más a fondo. Queda por resolver en qué medida la oxitocina, la vasopresina y en qué medida está implicada en la regulación de la motilidad gastrointestinal. En los obstetricia, el atosiban se ha desarrollado como un fármaco tocolítico, esto no es un problema, ya que un aumento de la expresión de receptores de oxitocina pero no receptores de la vasopresina se encuentra en el útero durante el parto [19].
Estudios anteriores han demostrado en el hombre que la oxitocina mejora el vaciado gástrico [3, 4]. Sin embargo, la oxitocina en nuestro presente estudio no pudo mejorar la velocidad de vaciado. Esto puede depender de la dosis del péptido. La razón para elegir esta dosis era que esta era la más alta dosis recomendada por la compañía farmacéutica. Además, esta dosificación tiene en un estudio de dosis-respuesta anterior ha demostrado que estimula el peristaltismo del colon [5]. Es un fenómeno bien conocido que la estimulación de un receptor en el aumento de las dosis puede mostrar una forma de campana respuesta [20, 21], lo que explica los efectos divergentes de la misma dosis en función de la afinidad del receptor y /o cantidad en diferentes sitios de la GI tracto. La oxitocina puede ser de importancia para el vaciado gástrico en condiciones fisiológicas, aunque no es nuestra dosis farmacológica real era. La comida de prueba per se
puede haber dado una secreción de oxitocina endógena suficientemente alto. La estimulación por nuestra modesta dosis farmacológica de la oxitocina durante estas circunstancias puede ser de ningún beneficio adicional. Además, el ARNm del receptor de oxitocina encontró [2] puede estar implicado en la regulación de las ondas lentas, movimientos y vaciado de líquido, efectos que no son posibles para ser detectados por este método de mezcla. El método actual que mide el volumen gástrico en dos momentos diferentes, y por lo tanto se pudo calcular la velocidad de vaciado gástrico, pero el proceso de vaciado gástrico no es estudiado en detalle.
Petring [3] utilizado dosis de 0,33 U de oxitocina /min en en total 30 min, que debe ser comparado con nuestra dosis de 40 mU oxitocina /min. Las dosis utilizadas por Hashmonai et al [4] para el tratamiento de la atonía gástrica estaban en el rango de 20 a 80 mU /min, pero duró tres días. A pesar de que la oxitocina tiene un efecto sobre la alteración de la motilidad en estas dosis con el estómago vacío, no está claro que podría tener algún efecto con las mismas dosis en voluntarios sanos después de una comida.
En contraste con los resultados anteriores en humanos, la motilidad en el estómago de rata fue inhibida por la oxitocina [21, 22]. No hemos sido capaces de identificar los receptores de oxitocina en el tracto gastrointestinal de rata (Ohlsson et al, observación no publicada). Esto podría explicar por qué los efectos provocados por la oxitocina sobre la motilidad gástrica e intestinal en ratas están mediados por la liberación de cholcystokinin (CCK) (que inhibe el vaciado gástrico) y los receptores de CCK, y se diferencian de los efectos de la oxitocina evocados en humanos [21, 22].
Este estudio tiene algunas limitaciones. Se examinó sólo una dosis de oxitocina. Este fue un ensayo pilote, y es difícil examinar los mismos sujetos más de tres veces. Antes de planificar el próximo estudio, la dosis óptima de oxitocina para la motilidad gástrica debe ser valorada. Hasta ahora, el interés por la vasopresina ha sido modesto, pero después de los presentes resultados también vasopresina será objeto de evaluación. Sin embargo, antes de examinar el efecto de la vasopresina en el tracto GI humano, tenemos que examinar si los receptores están presentes, y si hay una respuesta postprandial vasopresina.
Conclusión
La obstrucción de la oxitocina y receptores de vasopresina en el hombre inhibió la gástrico vaciado. Queda por determinar si es oxitocina o vasopresina, o ambos, que es más importante para la motilidad gástrica. Sin embargo, uno o ambos de estos péptidos parecen ser los reguladores de la fisiología gastrointestinal en sujetos sanos. El nivel de acción necesita ser determinado. Además, se mantiene la función de estos péptidos en la fisiopatología de la paresia gastrointestinal ser atendidas.
Notas
Ola Björgell, Olle Ekberg y Gassan Darwiche contribuyeron igualmente a este trabajo.
Declaraciones
Agradecimientos
este estudio fue apoyado por becas de la Fundación Ernold Lundström y la Asociación de Diabetes de Malmö.
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