Der Oxytocin /Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten Atosiban verzögert die Magenentleerung einer halbfesten Mahlzeit im Vergleich zu Kochsalzlösung in human

Oxytocin /Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten Atosiban verzögert die Magenentleerung einer halbfesten Mahlzeit im Vergleich zu Kochsalzlösung in der menschlichen
Zusammenfassung
Hintergrund
Oxytocin wird in Reaktion auf eine Mahlzeit freigesetzt. Ferner wurde mRNA für Oxytocin und seinen Rezeptor im gesamten Magen-Darm-Trakt (GI) gefunden. Das Ziel dieser Studie war es daher, ob Oxytocin oder den Rezeptor-Antagonisten Atosiban, Einfluss auf die Magenentleerung zu untersuchen
Methoden
Zehn gesunde Probanden (fünf Männer) wurden in Bezug auf Magen bei drei verschiedenen Gelegenheiten Entleerung untersucht:. Einmal während Oxytocin Stimulation einer pharmakologischen Dosis verwendet wird; einmal während der Blockade der Oxytocin-Rezeptoren (welche auch blockiert die Vasopressin-Rezeptoren) und dadurch physiologische Dosen von Oxytocin Hemmung; und einmal während Kochsalzinfusion.
Magenentleerung (GER) wurde bewertet und als prozentuale Reduktion der antral Querschnittsfläche von 15 bis 90 Minuten nach der Einnahme von Milchreis. Die Bewertung wurde von Echtzeit-Sonographie durchgeführt. Zur gleichen Zeit wurde das Gefühl der Sättigung registriert visuell mit Sättigungs Scores.
Ergebnisse | Hemmung der Bindung von endogenem Oxytocin durch die Rezeptor-Antagonist verzögert die GER um 37% im Vergleich zu Kochsalzlösung (p = 0,037). Im Gegensatz dazu ist die Infusion von Oxytocin in einer Dosierung von 40 mU /min hatte keinen Einfluss auf den GER (p = 0,610). Satiation Partituren Bereiche bei gesunden Probanden nach Atosiban oder Oxytocin Empfang keine signifikanten Unterschiede zeigten.
Fazit
Oxytocin und /oder Vasopressin scheinen Regler der Magenentleerung bei physiologischen Bedingungen zu sein, da der Rezeptor-Antagonisten Atosiban die GER verzögert. Allerdings hatte die eigentliche pharmakologische Dosis von Oxytozin in dieser Studie keine Wirkung. Die Wirkung von Oxytocin und Vasopressin auf GI Motilität hat weiter ausgewertet werden.
Hintergrund
In den letzten Jahren wurde vorgeschlagen, dass Oxytocin an der Kontrolle des gastrointestinalen (GI) Motilität beitragen. Oxytocin wird in das Blut in Reaktion auf endogene Stimulation mit einer fettigen Mahlzeit sezerniert und exogenen Stimulation mit Cholecystokinin (CCK) [1]. Beide mRNA für Oxytocin und seinem Rezeptor wurden in der gesamten menschlichen GI-Trakt [2] zu finden. Oxytocin ist auch längere post-Vagotomie Magenatonie zur Behandlung [4] Magenentleerung einer Mahlzeit bei gesunden Personen [3], und wurde verwendet, um zu beschleunigen gezeigt. Ferner Kolon Peristaltik gezeigt zu stimulieren Oxytocin wurde [5]., Die Auswirkungen im gesamten GI-Trakt beobachtet legen nahe, dass Oxytocin eine wichtige Rolle bei der GI-Motilität spielt. Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Oxytocin auf die Magen untersuchen bei gesunden Personen Entleerung durch die Magenentleerung Prüfung (GER) während der kontinuierlichen Infusion von Oxytocin oder Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten Atosiban.
Methoden
Die Studie wurde nach der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der Ethikkommission der Universität Lund genehmigt. Alle Probanden gaben schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor den Experimenten.
Themen
Zehn gesunde Probanden (5 Frauen) mit einem mittleren Alter von 40 ± 16 Jahre (Bereich 25-62 Jahre) und einem Body-Mass-Index von 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (Bereich 20,8-26,7 kg /m 2), ohne Symptome oder einer Vorgeschichte von GI Krankheit, Bauchchirurgie oder Diabetes mellitus untersucht. Keiner der Probanden wurden unter Verwendung irgendwelcher Medikamente Darmmotilität beeinflussen. Alle Probanden wurden von der Bevölkerung eines südlichen Bezirk von Schweden rekrutiert. Zwei der Probanden waren Raucher. Die Piloten zeigten eine basale körperliche Untersuchung vor Aufnahme in die Studie
Testmahlzeit
Jeder Proband erhielt 300 g Milchreis (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Schweden).. Der Gesamtenergiewert für den Reispudding war 1386 kJ, sofern als 10% Protein, 58% Kohlenhydrate und 32% Fett. Die Nährstoffzusammensetzung pro 100 g Milchreis betrug 3 g Eiweiß, 16 g Kohlenhydrate und 4 g Fett.
Drugs
Die Probanden an drei Infusion verabreicht verschiedenen Gelegenheiten zufällig untersucht wurden entweder von Kochsalzlösung, Oxytocin oder ein Oxytocin-Rezeptor-Antagonist. Ein ml Syntocinon ® (Novartis, Täby, Schweden), ein synthetisches Analog zu Oxytocin, mit einer Konzentration von 5 U /ml in 250 ml NaCl gelöst und gegeben als intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von 2 ml /min , dh eine Dosis von 40 mU /min. Tractocile ® (Atosiban) (Ferring, Malmö, Schweden) ist ein Antagonist an den Oxytocin-Rezeptor. Es wurde als intravenöse Bolusdosis von 6,75 mg Atosiban in einer Konzentration von 7,5 mg /ml, unmittelbar gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 5 ml Atosiban in einer Konzentration von 7,5 mg /ml mit einer Rate in 250 ml NaCl und gegeben, gelöst, gefolgt von 2 ml /min. Daraus ergibt sich eine Dosis von 300 ug Atosiban /min. In einem dritten Experiment 2 ml /min von 0,9% Kochsalzlösung wurde als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionen dauerte 90 min.
Der Grund für die Wahl dieser Dosierung von Oxytocin wurde, dass dies die Plasma Oxytocin bemerkenswert im Menschen steigen gezeigt wurde (2-3 pg /ml bis etwa 50 pg /ml) [6 ], und es ist die höchste Dosierung von der Pharmafirma empfohlen. Diese Dosis wurde verwendet Magenatonie zur Behandlung [4]. Ferner wurde in einer früheren Studie wurde ein Dosis-Wirkungs-Kurve durchgeführt wird, und diese Dosierung hatte eine gleiche Wirkung im Vergleich zu 20 mU /min in Bezug colonic Peristaltik stimulierenden [5]. Die Gründe für die Atosiban Dosierung der Wahl war, dass dies die Dosierung für die klinische Anwendung durch das Medikament Unternehmen empfohlen ist. Obwohl als Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten entwickelt, es ähnliche Affinität für Vasopressin-Rezeptoren hat [7, 8].
Ultrasonography
Ultrasonographic Messungen der Magenentleerung durch ein standardisiertes Verfahren bewertet wurden zuvor beschrieben [9]. Die Patienten wurden mit einem 3,5-MHz Bauch Wandler und einem Acuson 128XP 10-System (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA) untersucht. Magenentleerung wurde indirekt kontrolliert durch die Längs- und anteroposterioren Durchmesser eines einzelnen Abschnitt der Magenantrum Bestimmung, die Bauchaorta und die linke Leberlappen als interne Orientierungspunkte mit den gleichen standardisierten Scanebene konsequent zu erhalten. Bei jeder Beobachtung, 3-Messungen wurden mit der Verwendung der Mittelwerte der Längs (d1) durchgeführt und der anteroposterioren (d2) Durchmessern die Querschnittsfläche des Magenantrum mit der folgenden Formel zu berechnen:
Antrum area = π × r 2 = π × d1 /2 × d2 /2 = π × d1 × d2 /4
Magenentleerung (GER) wurde als die prozentuale Verringerung der antral Querschnittsfläche bewertet und von 15 bis 90 min nach der Aufnahme der Mahlzeit mit der folgenden Formel:
GER = [1 - (Antrum Bereich 90 min /Antrum Bereich 15 min)] × 100. Dieses Verfahren hat sich im Vergleich zur szintigraphischen Messungen der Magenentleerung bewertet worden, und sonographischen Magen stark hat sich gezeigt, zu korrelieren zu szintigraphischen Halbzeitwerte [10].
Experimentelles Design
Die Probanden untersucht wurden, zwischen 8 und 11 Uhr, nach einer 8-Stunden-Schnellentleerung. Rauchen wurde 8 h verboten vor und während des Tests. Jedes Subjekt wurde für normale Nüchternblutglukosekonzentration am Tag der Prüfung überprüft. Wenn die Gegenstände auf der Studientag Symptome aus dem Gastrointestinaltrakt (d.h. Durchfall oder Verstopfung) berichtet, wurde die Prüfung verschoben. Die Testmahlzeit musste innerhalb von 5 Minuten aufgenommen werden. Magenentleerung ultrasonographisch nach 15 und 90 Minuten und zugleich, wie auch vor der Studie untersucht wurde, mussten die Probanden einen Fragebogen über ihre Klasse von Hunger und /oder Sättigungsgefühl mit visuellen Sättigung punktet mit einem Scoring zu vervollständigen abgestuft von 0 von extremen Hunger, bis 20, für extreme Sättigung. Die Arzneimittelinfusions wurde bei der gleichen Zeit wie der Start der Aufnahme der Mahlzeit und dauerte während des gesamten Experiments gestartet. Mit mindestens zwei Tage in zwischen allen Probanden nahmen die Prüfung dreimal bei verschiedenen Gelegenheiten gegeben entweder Infusion der Medikamente zuvor beschrieben. Die Sequenz von Experimenten wurde randomisiert und die Ultraschalluntersuchungen durch denselben Radiologe durchgeführt, die im Hinblick auf die Medikamente an die Probanden verblendet wurde.
Statistische Analysen
Die Werte sind als mittlere gegeben und Interquartilbereiche (IQR). Die Flächen unter den Kurven (AUC) für jeden Probanden wurden für die Sättigung Scores (Graph Pad PRISM, San Diego) bestimmt. Die Bereiche, GER, das Sättigungs AUCs und die Sättigung Werte zwischen Salzlösung und Oxytocin jeweiligen Atosiban wurden verglichen mit Wilcoxon-Rank-Test unterzeichnet. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Ergebnisse | Magenentleerung (GER)
Der GAVE Bereich wurde bei 15 min in der Gruppe Atosiban im Vergleich zu Kochsalzlösung (Tabelle 1) Empfang reduziert. Infusion von Kochsalzlösung führte zu einem GER von 57 (44 bis 63)%. Während der Infusion des Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten Atosiban wurde der GER deutlich um 37% auf 36 (22-48)% (Bild 1) reduziert. Die individuelle Änderung in GER ist in Figur 2 im Gegensatz gezeigten Infusion von Oxytocin führte zu einem GER von 44 (39-62)%, die nicht von saline unterschied (p = 0,610). Fünf Personen hatten eine reduzierte, und 5 hatten eine erhöhte GER während Oxytocin-Infusion im Vergleich zu saline.Table 1 Der GAVE Bereich
Antrumbereichs
Saline
Oxytocin
Atosiban

Cm
2
Cm
2

Cm
2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
Der Bereich zwischen Kochsalzlösung und Atosiban bei 15 min unterschied, * = p < 0,05. Median, 1. bis 3. Quartal; n
= 10. Wilcoxon-Test.
Abbildung 1 Die Magenentleerung (GER) wurde in der Gruppe verringerte Empfang Atosiban im Vergleich zu der Gruppe, die Kochsalzlösung. Wilcoxon-Test.
Abbildung 2 Die einzelnen Magenentleerung (GER) während Kochsalzlösung und Atosiban. Alle bis auf zwei Themen, die während Atosiban Verwaltung eine verringerte GER hatte. Bei 0-15 min und 0-90 min für Sättigung nicht signifikant verlängert wurde Satiety
Die AUC
nach dem Empfang Atosiban oder Oxytocin im Vergleich zu Kochsalzlösung (Tabelle 2) . Weder gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Sättigungs Scores (Abbildung 3) .Tabelle 2 Sättigung Partituren Bereiche bei gesunden Probanden
Fläche unter der Kurve
Saline
Oxytocin
Atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0 - 15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706-1189)
0 - 90 min
118 (90-152)
132 (76-152)
114 (84-152)
Sättigung Partituren Bereiche nach unterscheiden sich nicht signifikant von Salz Oxytocin und Atosiban zu empfangen. Median, 1. bis 3. Quartal; n
= 10. Wilcoxon-Test.
Abbildung 3 wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den relativen Sättigung Noten bei gesunden Probanden gezeigt werden konnte, nachdem Oxytocin empfangen und Atosiban im Vergleich zu Kochsalzlösung, n =
10. Satiety Partitur bei der Beginn des Experiments wurde auf 0 gesetzt Wilcoxon-Rank-Test unterzeichnet.
Diskussion
Diese Studie zeigte eine verringerte Magenrate nach Blockierung der Oxytocinrezeptoren Entleerung, während eine pharmakologische Dosierung von Oxytocin nicht die Entleerungsrate nicht beeinträchtigte. Wir haben früher beschrieben, wie Oxytocin in Reaktion auf eine fettreichen Mahlzeit bei gesunden Frauen freigegeben (1,0 ± 0,17 basal im Vergleich zu 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandial, p = 0,02) [1] und bei Patienten mit Diabetes mellitus beiderlei Geschlechts (208,1 ± 148,7 basal im Vergleich zu 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandial, p = 0,02) [Ohlsson et al, nicht veröffentlichte Beobachtung], warum es, dass Oxytocinfreisetzung induziert wird auch nach der Einnahme der vorliegenden Mahlzeit ausgegangen werden kann. Durch Hemmung der Bindung von endogenem Oxytocin an dem Oxytocin-Rezeptoren wurde die Magenentleerung verzögert. Da der antralen Bereich bei 15 min nach Atosiban reduziert wurde, kann man spekulieren, wenn Beibehaltung der Nahrung im proximalen Ventrikel zum Teil für die verzögerte Magenentleerung verantwortlich sein kann, oder eine schnelle anfängliche Entleerung aufgetreten ist. Der Transport von Lebensmitteln vom proximalen zum distalen Teil des Ventrikels kann ebenso wichtig wie der Transport aus dem Antrum zum Duodenum sein., Die neurophyseal Hormone Vasopressin und Oxytocin sind zyklische nonapetides deren Aktionen werden durch Stimulation der spezifischen G-Protein-vermittelte -gekoppelter Rezeptoren derzeit in V klassifiziert 1 - Gefäß-, V 2 - Nieren- und V 3 - Hypophysen Vasopressin-Rezeptoren und Oxytocin-Rezeptoren. Vasopressin ist der Ligand die höchste Affinität für die menschlichen V-Rezeptoren, während Oxytocin der Liganden mit der höchsten Affinität für den Oxytocin-Rezeptor ist. Es gibt jedoch eine Kreuzreaktivität der Liganden an die Rezeptoren [11].
Atosiban ist ein Analogon von Oxytocin und wurde rationell mit endogenem Oxytocin an Myometriums und dezidualen Oxytocin-Rezeptoren zu konkurrieren gestaltet. Klinische Studien haben gezeigt, dass Atosiban ist eine wirksame und sichere Tokolytikum [12]. Allerdings Atosiban hat eine gleiche, wenn nicht sogar eine größere, Affinität für Rezeptoren verglichen mit Oxytocin-Rezeptoren aufgrund ihrer engen chemischen Homologie [7, 8] Vasopressin. Darüber hinaus kann eine zusätzliche intrazellulären Prozess zurückgeführt werden als Atosiban Oxytocin-induzierte zweite Boten zu dosisabhängig hemmt wurde [13, 14]. Diese intrazelluläre Hemmung war stärker gegen Oxytocin als gegen Vasopressin [15]. Kein reines Oxytocin-Rezeptor-Antagonist ist für den klinischen Einsatz zur Verfügung und kann sehr schwierig sein, zu entwickeln.
So können wir nicht wissen, dass die hemmende Wirkung von Atosiban auf die Magenentleerung wird ausschließlich durch Oxytocin-Rezeptoren vermittelt. Die Wirkungen durch die Hemmung von endogenem Oxytocin beobachtet oxyocin /Vasopressin-Rezeptoren durch Atosiban kann theoretisch durch die Hemmung der endogenen Vasopressin sowie. Allerdings ist die Wirkung von Vasopressin auf den GI-Trakt nur rudimentäre sucht, und wir wissen nicht, ob Vasopressin in Reaktion auf eine Mahlzeit freigesetzt wird. Die Expression von Rezeptoren im menschlichen Gastrointestinaltrakt Vasopressin nie zu unserem Wissen untersucht worden, obwohl Studien der Expression von Vasopressin in Magen- und Zwölffingerdarmzellen in der Ratte gezeigt werden, sind [16]. Vasopressin ist bei Frauen [17] Motilität des Magens zu beeinflussen gezeigt. Eine Studie [18] hat, dass Vasopressin gezeigt erhöht die Kolon-Peristaltik in ähnlicher Weise wie Oxytocin [5]. Der genaue Mechanismus für die Wirkung von Atosiban im GI-Trakt ist somit weiter ausgewertet werden. Es bleibt, inwieweit Oxytocin zu regeln, und in welchem ​​Umfang Vasopressin ist bei der Regulation der GI-Motilität beteiligt. In der Geburtshilfe, wo Atosiban wurde als Tokolytikum Medikament entwickelt wurde, ist dies kein Problem, da eine erhöhte Expression von Rezeptoren Oxytocin aber nicht Rezeptoren Vasopressin ist in der Gebärmutter während der Arbeit [19].
Frühere Studien im Menschen gefunden haben gezeigt, dass Oxytocin verbessert Magenentleerung [3, 4]. Allerdings Oxytocin in unserer vorliegenden Untersuchung konnte die Entleerungsrate zu verbessern. Dies kann von der Dosierung des Peptids abhängen. Der Grund für die Wahl dieser Dosierung war, dass dies die höchste Dosierung von der Pharmafirma empfohlen wurde. Diese Dosierung hat in einer früheren Dosis-Wirkungs-Studie wurde colonic Peristaltik [5] ferner gezeigt zu stimulieren. Es ist ein bekanntes Phänomen, dass die Stimulation eines Rezeptors in zunehmenden Dosierungen eine glockenförmige Reaktion zeigen kann [20, 21], zu erklären divergente Wirkung der gleichen Dosierung in Abhängigkeit von der Rezeptoraffinität und /oder die Menge an unterschiedlichen Stellen des GI Darm-Trakt. Oxytocin ist möglicherweise für den Magen von Bedeutung sein, während physiologischen Bedingungen Entleerung, wenn auch nicht unsere eigentliche pharmakologische Dosierung war. Die Testmahlzeit per se
haben eine ausreichend hohe endogene Oxytocinsekretion gegeben. Die Stimulation durch unsere bescheidene pharmakologische Dosierung von Oxytocin bei diesen Umständen kann nicht weiter von Nutzen sein. Weiterhin fand der Oxytocinrezeptor mRNA [2] kann in der Regulierung der langsamen Wellen beteiligt sein, Bewegungen und Flüssigkeitsentleerung Mischen Effekte nicht möglich mit diesem Verfahren nachgewiesen werden. Das eigentliche Verfahren der Magen-Volumen an zwei verschiedenen Zeitpunkten gemessen, und konnte damit die Magenentleerung Rate berechnet werden, aber die Magenentleerung Prozess wird nicht im Detail untersucht.
Petring [3] verwendeten Dosierungen von 0,33 U Oxytocin /min in insgesamt 30 min, die in unseren Dosierung von 40 mU Oxytocin /min verglichen werden sollte. Die Dosierungen, die von Hashmonai et al [4] Magenatonie zur Behandlung lagen im Bereich von 20-80 mU /min, aber dauerte drei Tage. Obwohl Oxytocin einen Einfluss auf dysmotility in diesen Dosierungen auf nüchternen Magen hat, ist es nicht klar, dass es nach einer Mahlzeit alle Effekte mit den gleichen Dosierungen bei gesunden Probanden haben könnte. Im Gegensatz zu den obigen Feststellungen in der menschlichen
, die Motilität bei der Ratte Magen wurde von Oxytocin [21, 22] gehemmt. Wir haben nicht in der Lage gewesen, eine Oxytocin-Rezeptoren im Ratten-GI-Trakt (Ohlsson et al, nicht veröffentlichte Beobachtung) zu identifizieren. Dies könnte erklären, warum die von Oxytocin auf die Magen-Darm-Motilität in Ratten hervorgerufen Effekte durch die Freisetzung von cholcystokinin vermittelt werden (CCK) in menschlichen evozierten und CCK-Rezeptoren und unterscheiden sich von Oxytocin-Effekte (die Magenentleerung hemmt) [21, 22].
Diese Studie hat einige Einschränkungen. Nur eine Dosierung von Oxytocin wurde untersucht. Das war ein Pilote Versuch, und es ist schwierig, die gleichen Themen mehr als dreimal zu untersuchen. Vor der Planung muss nächste Studie, die optimale Dosierung von Oxytocin für die Motilität des Magens titriert werden. Bisher hat sich das Interesse für Vasopressin bescheiden gewesen, aber nach den vorliegenden Ergebnissen auch wird Vasopressin weiter ausgewertet. Bevor jedoch die Wirkung von Vasopressin auf die menschliche GI-Trakt untersuchen, müssen wir prüfen, ob die Rezeptoren vorhanden sind, und wenn es eine postprandiale Vasopressin Antwort ist.
Fazit
Verstopfungen von Oxytocin und Vasopressin-Rezeptoren beim Menschen gehemmt der Magen Entleerung. Es bleibt zu bestimmen, ob es Oxytocin oder Vasopressin ist oder beides, das ist am wichtigsten für die Magenmotilität. Jedoch können eine oder beide dieser Peptide scheinen Regulatoren der gastrointestinalen Physiologie bei Gesunden sein. Die Höhe der Aktion bestimmt werden muss. Weiterhin bleibt die Rolle dieser Peptide in der Pathophysiologie der gastro Parese abzurechnen.
Hinweise
Ola Björgell, Olle Ekberg und Gassan Darwiche trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit.
Erklärungen
Danksagung
Diese Studie wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem Ernold Lundström-Stiftung und Malmö Association of Diabetes unterstützt.
Autoren Original vorgelegt Dateien für Bilder
Nachfolgend finden Sie die Links zu den Autoren ursprünglich eingereichten Dateien für Bilder. 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf Autoren Originaldatei für Abbildung 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Autoren Originaldatei für Abbildung 2 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Originaldatei 'Autoren für Abbildung 3 Konkurrierende Interessen
Der Autor (en) erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

• HER2-Expression und relevanten klinisch-pathologischen Eigenschaften in Magen-und gastroösophagealen Übergang Adenokarzinom in einem chinesischen Bevölkerung
• Kombinierte epithelial-mesenchymale Transition mit Krebsstammzellen artigen Marker als Prädiktoren für Rezidiv nach radikaler Resektion für Magenkrebs