Az oxitocin /vazopresszin receptor antagonista atozibán késlelteti a gyomor kiürülését egy félszilárd étkezés a sóoldattal összehasonlítva a human

oxitocin /vazopresszin receptor antagonista atozibán késlelteti a gyomor kiürülését egy félszilárd étkezés a sóoldattal összehasonlítva a humán
Abstract
Háttér
az oxitocin szabadul fel az étkezést. Továbbá, mRNS-oxitocin és receptora találtak az egész gyomor-bél (GI) traktus. A vizsgálat célja az volt, tehát annak vizsgálata, hogy az oxitocin, vagy a receptor antagonista atozibán, befolyásolja a gyomor kiürülését. Katalógusa módszerek katalógusa Tíz egészséges önkénteseknél (öt férfi) vizsgáltunk kapcsolatos gyomorkiürüiési három különböző alkalommal: egyszer oxytocin stimuláció segítségével farmakológiai dózisban; közben egyszer elzáródása a oxitocin receptorok (ami szintén gátolja a vazopresszin receptorok), és ezáltal gátolják a fiziológiás dózisú oxitocin; és közben egyszer sóoldattal infúzió.
gyomorürülés arány (GER) értékelték, és fejezzük ki a százalékos csökkentését antrális keresztmetszeti területe 15-90 percig a bevétel után a rizs puding. Az értékelés készült valós idejű ultrahang. Ugyanakkor, a jóllakottság érzését jegyezték vizuális jóllakottság pontszámokat. Katalógusa eredményei katalógusa kötődésének gátlását endogén oxitocin által receptor antagonista késik a GER 37% -kal a kontrollok (p = 0,037). Ezzel szemben, a infúzió oxitocin egy adag 40 mU /perc nem befolyásolta a GER (p = 0,610). Jóllakottság pontszámok területeken az egészséges alanyok, miután megkapta az atozibán vagy oxitocin nem mutatott szignifikáns különbségeket.
Következtetés
oxitocin és /vagy vazopresszin úgy tűnik, hogy a szabályozók gyomorürülés során fiziológiai körülmények között, mivel a receptor-antagonista atozibán késleltette a GER. Azonban a tényleges farmakológiai dózis oxitocin ebben a vizsgálatban nem volt hatása. A hatás az oxitocin és a vazopresszin GI motilitás tovább kell értékelni.
Alapon
Az utóbbi évek során azt javasolták, hogy az oxitocin hozzájárulnak a kontroll a gasztrointesztinális (GI) motilitás. Az oxitocin szekretálódik a vérbe válaszként endogén stimulálás egy zsíros étkezés, és exogén stimulálás kolecisztokinin (CCK) [1]. Mindkét mRNS-oxitocin és receptora találtak az egész emberi Gl traktusban [2]. Az oxitocin is kimutatták, hogy gyorsítsák a gyomor kiürülését az étkezés egészséges egyének [3], és már használják kezelésére elhúzódó utáni vagotomia gyomor erőtlenség [4]. Továbbá, az oxitocin kimutatták, hogy stimulálja a vastagbél perisztaltika [5].
A megfigyelt hatások az egész gyomor-bél rendszer arra utalnak, hogy az oxitocin játszik kritikus szerepet GI motilitás. A vizsgálat célja az volt, hogy tovább vizsgálják az oxitocin gyomorürülésre egészséges egyének, megvizsgálva a gyomor ürítési sebesség (GER) során folyamatos infúzióban vagy oxitocint vagy az oxytocin receptor antagonista atozibán. Katalógusa módszerek
tanulmány szerint végeztük a Helsinki nyilatkozat és jóváhagyta az etikai bizottság a Lund Egyetem. Az összes téma adott aláírta a beleegyező nyilatkozatot a kísérlet megkezdése előtt. Katalógusa tárgyai katalógusa Tíz egészséges önkénteseknél (5 nő), átlagéletkoruk 40 ± 16 év volt (tartomány, 25-62 év) és a testtömeg-indexe 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (tartomány 20,8-26,7 kg /m 2), tünetmentes, vagy kórtörténetében GI betegség, hasi műtét, diabetes mellitus vizsgálták. Egyik az alanyok bármilyen gyógyszerek befolyásolják a bélmozgást. Minden pácienst toborzott a lakosság a déli megye Svédország. Két alanyok dohányosok. Mindannyian ment bazális fizikális vizsgálat előtt a vizsgálatba való bevonás.
Test Meal katalógusa Mindegyik alany kapott 300 g tejberizs (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Svédország). Az összes energia értéke rizs puding volt 1386 kJ, feltéve, mint 10% fehérje, 58% szénhidrát, 32% zsírt tartalmaz. A tápanyag-összetétel 100 g tejberizs volt 3 g fehérje, 16 g szénhidrát, és 4 g zsír. Katalógusa Drugs
Az alanyokat véletlenszerűen vizsgált három különböző alkalommal adott vagy infúziós sóoldat, oxitocin vagy oxitocin receptor antagonista. Egy ml Syntocinon ® (Novartis, Täby, Svédország), egy szintetikus analóg oxitocin, a koncentráció 5 U /ml-ben feloldunk 250 ml nátrium-klorid és intravénás infúzió sebességgel, 2 ml /perc , azaz egy adag 40 mU /perc volt. Tractocile ® (atozibán) (Ferring, Malmö, Svédország) egy antagonista az oxytocin receptor. Ez volt intravénás bolust 6,75 mg atozibán koncentrációban 7,5 mg /ml-es, majd közvetlenül ezután folyamatos intravénás infúzió 5 ml atozibán koncentrációban 7,5 mg /ml feloldjuk 250 ml nátrium-klorid és adott ütemben 2 ml /perc. Ez ad egy adag 300 ug atozibán /min. Egy harmadik kísérletben, 2 ml /perc, 0,9% -os sóoldatban intravénás infúzióban. Az infúziók folytatjuk 90 percig.
A ok a választott ez a dózis oxitocin volt, hogy ez már kimutatták, hogy emelkedik a plazmában oxytocin szintje figyelemre méltó az emberben (2-3 pg /ml-től körülbelül 50 pg /ml) [6 ], és ez a legmagasabb dózis ajánlott a gyógyszergyár. Ez a dózis már kezelésére használják gyomor erőtlenség [4]. Továbbá, egy korábbi vizsgálatban egy dózis-válasz görbét végeztünk, és ez a dózis volt egyenlő hatást összehasonlítva a 20 mU /perc serkentése tekintetében, vastagbél perisztaltika [5]. Az indok választotta a atozibán dózis volt, hogy ez az a dózis ajánlott klinikai használatra a drog cég. Bár kifejlesztett egy oxitocin receptor antagonista, akkor hasonló az affinitása a vazopresszin receptorok [7, 8].
Ultrahangvizsgálat
ultrahangjelei méréseket gyomorürülés értékelték egy szabványosított módszert korábban leírt [9]. A betegeket vizsgáltunk a 3,5 MHz-es hasi jeladó és Acuson 128XP 10 rendszer (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Gyomorürülés követtük közvetve meghatározza a hosszanti és anteroposterior átmérőjét egy szakasz a gyomor antrum, felhasználva a hasi aorta és a bal lebeny, a máj, mint a belső tájékozódási pont megszerzése azonos szabványosított szkennelési szinten következetesen. Valamennyi vizsgálat során 3 méréseket végeztem a használata a középértékek a hosszirányú (D1) és a anteroposterior (d2) átmérők számítani a keresztmetszeti területe a gyomor antrum a következő képlet segítségével:
Antrum terület = π × R 2 = π × D1 /2 × D2 /2 = π × D1 × D2 /4
gyomorürülés arány (GER) értékelték, és fejezzük ki a százalékos csökkentését antrális keresztmetszeti területe 15-ről 90 perc után étkezés lenyelés az alábbi képlet segítségével:
GER = [1 - (Antrum terület 90 perc /Antrum terület 15 perc)] × 100. Ez a módszer már értékeltük, összehasonlítva a szcintigráfiás mérések gyomorürülés, és ultrahangos gyomor ürítési sebesség kimutatták, hogy erősen korrelál a szcintigraphiás felezési idő értékek [10]. katalógusa Kísérleti elrendezés katalógusa Az alanyokat vizsgált 8 és 11:00 után egy 8 órás gyors. A dohányzás tilos volt 8 óra előtt és a vizsgálat alatt. Minden egyes vizsgálati alanynak ellenőriztük normál éhgyomri vércukorszintje napján a vizsgálat. Ha az alanyok a vizsgálat napján észlelt tünetek a gyomor-bél traktus (azaz hasmenés vagy székrekedés), a vizsgálat elhalasztották. A vizsgálatot étkezés kellett lenyelt 5 percen belül. Gyomor kiürülését vizsgáltuk ultrahangvizsgálattal után 15 és 90 perc egy időben, valamint a megelőző vizsgálat, a alanyok hogy töltsenek ki egy kérdőívet azok minőségű éhség és /vagy jóllakottság érzését a vizuális jóllakottság pontszámok egy pontozási osztályozzák a 0, a szélsőséges éhezés, 20, extrém jóllakottság. A hatóanyag-infúzió megkezdési ugyanakkor, mint a az étkezés megkezdése lenyelés és tartott a kísérlet alatt. Legalább két napig közötti összes alany átesett a vizsgálatot három alkalommal különböző alkalommal adott vagy infúzió a gyógyszerek korábban leírtuk. A szekvenciát a kísérletek véletlenszerűen és az ultrahangos vizsgálatok által végzett azonos radiológus, aki nem ismerte, tekintettel a gyógyszereket adni a tárgyak.
Statisztikai elemzések
értékek vannak megadva medián és interkvartilis tartományokat (IQR). A görbe alatti területeket (AUC-k) az egyes tantárgyak esetében meghatároztuk a jóllakottság pontszámot (Graph Pad Prism, San Diego). A területeket, GER, a jóllakottság AUC és a jóllakottság pontszámok között sós és az oxitocin megfelelő atozibán hasonlítottuk össze Wilcoxon teszt. P < 0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak.
Eredménye
gyomorürülés arány (GER) katalógusa A gyomor antrális terület csökkent 15 percig kapó csoportban atozibán a sóoldattal összehasonlítva (1. táblázat). Infúziós sóoldat vezetett GER 57 (44-63)%. Az infúzió beadása alatt az oxitocin receptor antagonista atozibán a GER szignifikánsan csökkent 37% -ról 36 (22-48)% (1. ábra). Az egyes változás GER ábrán látható 2. Ezzel szemben infúzió oxitocin vezetett GER 44 (39-62)%, ami nem különbözött a konyhasóoldattal (p = 0,610). Öt ember adta csökkentett, és az 5 volt fokozott GER során oxitocin infúzió képest saline.Table 1. gyomor antrális terület katalógusa Antrum Area Matton Sós
Az oxitocin Matton atozibánról Matton katalógusa cm katalógusa 2
cm katalógusa 2 Matton
cm katalógusa 2
15 perc katalógusa 704 (606-796) hotelben 622 (420-872) hotelben 512 (389-748) * katalógusa 90 perc katalógusa 293 (222-505) hotelben 349 (141-522) hotelben 315 (230-520) hotelben közötti terület szikes és atozibán különbözött 15 perc, * = p < 0.05. Medián, Q1-Q3; N
= 10. Wilcoxon signed rank tesztet.
1. ábra A gyomorürülés arány (GER) csökkent a csoportban atozibán képest kapó csoportban sóoldat. Wilcoxon teszt. Katalógusa 2. ábra Az egyes gyomor ürítési sebesség (GER) során sóoldat és atozibánt. Minden, de két -ánál volt csökkent GER alatt atozibán adminisztráció.
Satiety katalógusa Az AUC 0-15 percig, majd 0-90 percig a jóllakottság nem jelentősen meghosszabbodott, miután atozibán vagy oxitocinnal, míg a sóoldat (2. táblázat) . Sem voltak szignifikáns különbségek a jóllakottság pontszámot (3. ábra) .table 2 jóllakottság pontszámok területek egészséges egyénekben katalógusa A görbe alatti terület Matton Sós
Az oxitocin Matton atozibánról Matton katalógusa cm × min
cm × min
cm × min
0-15 perc katalógusa 934 (736-1077) hotelben 924 (665-1022) hotelben 1025 (706-1189) hotelben 0-90 min
118 (90-152) hotelben 132 (76-152) hotelben 114 (84-152) hotelben jóllakottság pontszámok területek átvétele után az oxitocin és az atozibán nem térnek el jelentősen a sóoldat. Medián, Q1-Q3; n katalógusa = 10. Wilcoxon tesztet.
3. ábra szignifikáns különbséget nem lehetett kimutatni a relatív jóllakottság pontszámok az egészséges alanyok, miután megkapta az oxitocin és atozibán képest sóoldat, n = katalógusa 10. Satiety állás az a kísérlet megkezdése volt állítva 0. Wilcoxon teszt.
Megbeszélés
Ez a vizsgálat azt mutatta, csökkent gyomorürülés üteme után elzáródása a oxitocin receptorokat, míg egy farmakológiai dózis oxitocin nem befolyásolja az ürítési ráta. Mi már korábban leírta, hogy az oxitocin szabadul fel válaszként zsíros étkezés egészséges nők (1,0 ± 0,17 bazálisan képest 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandially, p = 0,02) [1] és a diabeteses betegek mindkét nemnél (208,1 ± 148,7 bazálisan képest 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandially, p = 0,02) [Ohlsson és munkatársai, nem közölt megfigyelés], ezért feltételezhető, hogy az oxitocin felszabadulását indukálják is bevétele után, a jelen étkezés. Gátlásával kötődését az endogén oxitocin az oxytocin receptorokat, a gyomor kiürülését késett. Mivel a antrális terület csökkent a 15 perc után atozibán, az egyik lehet spekulálni ha megtartása ételt a proximális kamra lehet részben felelős a késleltetett ürítési sebesség, vagy egy gyors kezdeti kiürülését történt. A szállítási ételt a közeli disztális része a kamra, ugyanolyan fontos lehet, mint a közlekedés a antrumból a nyombél.
A neurophysealis hormonok vazopresszin és az oxitocin a ciklikus nonapetides amelyek tevékenysége stimulálása által közvetített specifikus G-fehérje -kapcsolt receptorokat jelenleg sorolni V 1 - érrendszeri, V 2 - vese- és V 3 - hipofízis vazopresszin receptor és oxitocin receptorokhoz. A vazopresszin a ligandum, amelynek a legnagyobb affinitást mutat a humán V-receptorokat, míg az oxitocin a ligandum a legmagasabb affinitást mutatnak az oxytocin receptor. Azonban van kereszt-reaktivitás a ligandumok a receptorokhoz [11].
Atozibán analóg oxitocin és már racionálisan megtervezett versenyezni endogén oxitocin myometrium és deciduális oxitocin receptorokhoz. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az atozibán hatékony és biztonságos tokolitikus ügynök [12]. Azonban atozibán van egy egyenlő, ha nem nagyobb, affinitása a vazopresszin receptorok összehasonlítva oxitocin receptorok miatt szoros kémiai homológia [7, 8]. Ezen túlmenően egy további intracelluláris folyamat lehet tulajdonítani, mint atozibán kimutatták, hogy dózisfüggő módon gátolta az oxitocin által kiváltott másodlagos hírvivők [13, 14]. Ez sejten belüli gátlás erősebb ellen oxitocin, mint ellene vazopresszin [15]. Nem tiszta oxytocin receptor antagonista klinikai gyakorlatban elérhető, és lehet, hogy nagyon nehéz kialakítani.
Így nem tudjuk, hogy a gátló hatása atozibán a gyomor ürülését közvetíti kizárólag a oxitocin receptorokhoz. A megfigyelt hatások gátlása miatt az endogén oxitocin hogy oxyocin /vazopresszin receptorok által atozibán elméletileg lehet gátlása miatt az endogén vazopresszin is. Ugyanakkor a vazopresszin hatását a GI traktus csak kezdetleges vizsgálni, és nem tudjuk, hogy a vazopresszin szabadul fel az étkezést. A kifejezés a vazopresszin receptorok az emberi GI traktusban még soha nem vizsgálták a tudásunk, bár a vizsgálatok azt mutatták expresszióját vazopresszin gyomor- és duodenális sejtek a patkány [16]. A vazopresszin kimutatták, hogy befolyásolják a gyomor motilitását nők [17]. Egy tanulmány [18] azt mutatta, hogy a vazopresszin növeli a vastagbél perisztaltika hasonló módon oxitocin [5]. A pontos hatásmechanizmusa atozibán a tápcsatorna tehát tovább kell értékelni. Továbbra is rendezni, hogy milyen mértékben oxitocin, és milyen mértékben a vazopresszin szerepet játszik a szabályozás a bélmozgás. A nőgyógyászat, ahol atozibán került kifejlesztésre, mint egy tokolitikus gyógyszer, ez nem jelent problémát, mint a fokozott expressziója oxitocin receptorok, de nem vazopresszin receptorok megtalálható a méh a vajúdás alatt [19].
Korábbi tanulmányok emberben kimutatták hogy az oxitocin javítja a gyomor kiürülését a [3, 4]. Azonban az oxitocin a mi jelen tanulmányban nem javította az ürítési sebesség. Ez függhet a dózis a peptid. Ennek oka az, hogy ezt adag volt, hogy ez volt a legnagyobb dózist ajánlott a gyógyszergyár. Továbbá, ez a dózis már egy korábbi dózis-válasz tanulmány kimutatták, hogy stimulálja a vastagbél perisztaltika [5]. Ez egy jól ismert jelenség, hogy stimulálása egy receptor növekvő dózisokban mutathat egy harang alakú válasz [20, 21], kifejtve eltérő hatásai ugyanolyan dózis függően receptor affinitással és /vagy összege, különböző helyeken a GI traktusban. Az oxitocin fontos lehet a gyomorürülés során fiziológiai körülmények között, bár nem a mi tényleges farmakológiai dózis volt. Próbaétkezést önmagában katalógusa lehet adni egy elég magas endogén oxytocin elválasztás. Stimuláció szerény farmakológiai dózis oxitocin alatt ilyen körülmények között lehet nem javul. Továbbá az oxitocin receptor mRNS talált [2] be lehet vonni szabályozásában lassú hullámok, keverés mozgások és folyékony kiürítése, hatásokat nem lehet kimutatni ezzel a módszerrel. A tényleges eljárás mért a gyomor térfogatát két különböző időpontokban, és ezáltal képes a gyomor-kiürülés mértékének kiszámítására, de a gyomor ürítési folyamat nem vizsgálták részletesen.
Petring [3] használt dózisok 0,33 U oxitocin /perc összesen 30 perc, amelyet össze kell hasonlítani a dózis 40 mU oxitocin /min. A dózisok által használt Hashmonai és munkatársai [4] kezelésére gyomor erőtlenség tartományban voltak 20-80 mU /perc, de három napig tartott. Bár az oxitocin hatással van a motilitási ezekben dózisokban éhgyomorra, nem világos, hogy ez lehet, hogy bármilyen hatást ugyanolyan dózisokban egészséges önkéntesekben az étkezés után.
Ellentétben a fenti megállapítások az emberi, a motilitás a patkány gyomor gátolta oxitocin [21, 22]. Mi már nem voltak képesek azonosítani bármely oxitocin receptorok a patkány GI traktus (Ohlsson és munkatársai, nem publikált megfigyelés). Ez megmagyarázhatja, hogy a hatások által kiváltott oxitocin a gyomor-és bélrendszeri motilitás patkány közvetíti felszabadulását cholcystokinin (CCK) (amely gátolja a gyomor kiürülését) és a CCK receptorokat, és eltérhet a oxitocin hatások által kiváltott humán [21, 22].
Ez a tanulmány bizonyos korlátai. Csak egy adag oxitocin megvizsgálták. Ez volt pilote próba, és ez nehezen vizsgálható ugyanazon alany több mint háromszorosa. Mielőtt tervezi következő tanulmány, az optimális adagolás oxitocin az gyomormozgékonysági kell beállítani. Eddig az érdeklődés a vazopresszin szerény volt, de miután a jelenlegi eredmények is vazopresszin tovább értékelni. Mielőtt azonban gyakorolt ​​hatását vizsgáló vazopresszin az emberi tápcsatorna, meg kell vizsgálni, hogy a receptorok jelen vannak, és ha van egy étkezés utáni vazopresszin választ. Katalógusa Következtetés katalógusa elzáródása oxitocin és vazopresszin receptor emberben gátolja a gyomor ürítés. Továbbra is annak megállapítására, hogy van oxitocint vagy vazopresszin vagy mindkettő, azaz a legfontosabb a gyomor motilitást. Azonban az egyik vagy mindkét peptid úgy tűnik, hogy a szabályozók gasztrointesztinális fiziológia egészséges egyénekben. A szint intézkedéseket kell meghatározni. Továbbá a szerepe ezeknek a peptidek patofiziológiájában gasztro paresis kell még rendezni. Katalógusa Notes katalógusa Ola Björgell, Olle Ekberg és Gassan Darwiche hozzájárult egyaránt ezt a munkát. Katalógusa nyilatkozatok katalógusa Köszönetnyilvánítás katalógusa Ez a tanulmány támogatták a Ernold Lundström Alapítvány és Malmö Szövetsége Diabetes. katalógusa Szerzők eredeti beküldötteknek képeket
alábbiakban a linkeket a szerzők eredeti beküldötteknek képeket. 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf A szerzők eredeti fájlt az 1. ábra szerinti 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 2. ábrán 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 3. ábra Érdekütközés
A szerző (k) kijelentik, hogy nincsenek ellentétes érdekek.

• HER2 és releváns klinikopatológiai jellemzők gyomor- és gastrooesophagealis csomópont adenocarcinoma egy kínai népesség
• Kombinált epithelialis-mesenchymalis átalakulás daganatos őssejt-szerű marker becsléséhez a kiújulás után reszekcióra gyomorrák