Oxytocin /vasopressin receptor antagonist atosiban forsinker mavetømning af et halvfast måltid sammenlignet med saltvand i human

oxytocin /vasopressin receptor antagonist atosiban forsinker mavetømning af et halvfast måltid sammenlignet med saltvand i human
Abstract
Baggrund
Oxytocin frigives som reaktion på et måltid. Endvidere mRNA for oxytocin og dets receptor er blevet fundet i hele mave (GI) kanal. Formålet med denne undersøgelse var derfor at undersøge, om oxytocin, eller receptorantagonist atosiban, påvirke mavens tømning
Metoder
Ti raske frivillige (fem mænd) blev undersøgt med hensyn til gastrisk tømning ved tre forskellige lejligheder:. Gang under oxytocin stimulering under anvendelse af en farmakologisk dosis; gang under blokering af oxytocinreceptorerne (som også blokerer vasopressin receptorer) og derved inhiberer fysiologiske doser af oxytocin; og en gang under saltvandsinfusion.
Gastric tømning sats (GER) blev vurderet og udtrykt som den procentvise reduktion i antral tværsnitsareal 15-90 minutter efter indtagelse af risengrød. Vurderingen blev udført af real-time ultralydsundersøgelse. Samtidig blev følelsen af ​​mæthed registreret med visuelle mæthed scores.
Resultater Salg Inhibering af bindingen af ​​endogent oxytocin ved receptorantagonisten forsinket GER med 37% i forhold til saltopløsning (p = 0,037). I modsætning hertil infusion af oxytocin i en dosis på 40 mU /min ikke påvirke GER (p = 0,610). Mættelse scorer områder i raske forsøgspersoner efter modtagelse atosiban eller oxytocin viste ingen signifikante forskelle.
Konklusion
Oxytocin og /eller vasopressin synes at være regulatorer af gastrisk tømning under fysiologiske forhold, da receptorantagonist atosiban forsinket GER. Men det faktiske farmakologiske dosis af oxytocin i denne undersøgelse havde nogen virkning. Virkningen af ​​oxytocin og vasopressin på Peristaltikfremmende skal evalueres yderligere.
Baggrund
I de seneste år er det blevet foreslået, at oxytocin bidrage til løsningen af ​​mave (GI) motilitet. Oxytocin udskilles i blodet som respons på endogent stimulering med et fedtholdigt måltid, og eksogen stimulering med cholecystokinin (CCK) [1]. Både mRNA for oxytocin og dets receptor er blevet fundet i hele den humane mave-tarmkanalen [2]. Oxytocin har også vist sig at accelerere gastrisk tømning af et måltid hos raske personer [3], og har været anvendt til behandling af langvarig post-vagotomi gastrisk atoni [4]. Endvidere har oxytocin vist sig at stimulere colon peristaltik [5].
Den observeres i hele mavetarmkanalen virkninger antyder, at oxytocin spiller en kritisk rolle i GI motilitet. Formålet med denne undersøgelse var at yderligere undersøge effekten af ​​oxytocin på ventrikeltømning hos raske individer, ved at undersøge den gastriske tømning sats (GER) under kontinuerlig infusion af enten oxytocin eller oxytocin receptor antagonist atosiban.
Metoder
undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og godkendt af den etiske komité ved Lunds Universitet. Alle emner gav skrevet, informeret samtykke, før forsøgene.
Emner
Ti raske frivillige (5 kvinder) med en gennemsnitsalder på 40 ± 16 år (interval, 25-62 år) og et body mass index på 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (interval, 20,8 - 26,7 kg /m 2), uden symptomer eller en forhistorie med GI sygdom, blev abdominal kirurgi eller diabetes mellitus undersøgt. Ingen af ​​forsøgspersonerne blev bruger nogen farmaceutiske lægemidler, der påvirker tarmmotilitet. Alle forsøgspersoner blev rekrutteret fra befolkningen i en sydlig amt Sverige. To af de emner var rygere. De har alle gennemgået en basal fysisk undersøgelse før inklusion i studiet
Test Meal
Hvert emne blev givet 300 g risengrød (Scan Risgrynsgröt, Scan Foods, Johanneshov, Sverige).. Den samlede energi værdi for risengrød var 1386 kJ, forudsat som 10% protein, 58% kulhydrat og 32% fedt. Præparatet næringsstof pr 100 g ris budding var 3 g protein, 16 g kulhydrat og 4 g fedt. Salg Drugs
Individerne blev tilfældigt undersøgt ved tre forskellige lejligheder givet enten infusion af saltvand, oxytocin eller en oxytocin-receptorantagonist. En ml af Syntocinon ® (Novartis, Täby, Sverige), en syntetisk analog til oxytocin, med en koncentration på 5 U /ml blev opløst i 250 ml NaCI og gives som en intravenøs infusion ved en hastighed på 2 ml /min , dvs. en dosis på 40 mU /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Sverige) er en antagonist til oxytocin receptor. Det blev givet som en intravenøs bolusdosis på 6,75 mg atosiban i en koncentration på 7,5 mg /ml, umiddelbart efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion af 5 ml atosiban i en koncentration på 7,5 mg /ml opløst i 250 ml NaCl og givet ved en hastighed 2 ml /min. Dette giver en dosis på 300 ug atosiban /min. I et tredje eksperiment blev 2 ml /min på 0,9% saltvand gives som en intravenøs infusion. De infusioner fortsatte i 90 min.
Grunden til at vælge denne dosis af oxytocin var at dette har vist sig at stige de plasma oxytocin niveauer bemærkelsesværdige i mennesket (ligger fra 2-3 pg /ml til ca. 50 pg /ml) [6 ], og det er den højeste dosis, der anbefales af lægemidlet selskab. Denne dosis er blevet anvendt til behandling af gastrisk atoni [4]. Endvidere er der i en tidligere undersøgelse en dosisresponskurve blev udført, og denne dosis ramte ens sammenlignet med 20 mU /min i forbindelse med stimulering colon [5] peristaltik. Begrundelsen for at vælge den atosiban dosis var, at dette er den anbefalede dosering til klinisk anvendelse af narkotika selskab. Selvom udviklet som en oxytocin-receptorantagonist, har lignende affinitet til vasopressinreceptorer [7, 8] blev.
Ultrasonografi
ultralydsundersøgelser målinger af mavetømning vurderet af en standardiseret fremgangsmåde beskrevet tidligere [9]. Patienterne blev undersøgt med en 3,5-MHz abdominal transducer og en Acuson 128XP 10-systemet (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Mavetømning blev overvåget indirekte ved at bestemme de langsgående og anteroposteriore diametre af en enkelt sektion af gastrisk antrum, ved hjælp af den abdominale aorta og venstre lap af leveren som interne landmærker at opnå den samme standardiserede scanningsniveau konsekvent. Ved hver observation blev 3 målinger udført med anvendelse af middelværdierne for den langsgående (d1) og anteroposteriore (d2) diameter til at beregne tværsnitsarealet af mavens antrum ved hjælp af følgende formel:
antrumområdet = π × r 2 = π × d1 /2 × d2 /2 = π × d1 × d2 /4
gastrisk tømning sats (GER) blev vurderet og udtrykt som den procentvise reduktion i antral tværsnitsareal fra 15 til 90 min efter måltid indtagelse ved hjælp af følgende formel:
GER = [1 - (antrumområdet 90 min /antrumområdet 15 min)] x 100. Denne metode er blevet evalueret i sammenligning med scintigrafiske målinger af gastrisk tømning, og ultrasonografi gastrisk tømningshastighed har vist sig at kraftigt korrelere med scintigrafiske halv tidsværdier [10].
Eksperimentel design
Individerne blev undersøgt mellem 8 og 11 AM, efter en 8-timers faste. Rygning var forbudt i 8 timer før og under testen. Hver emne blev kontrolleret for normal fastende blodsukker koncentration på dagen for undersøgelsen. Hvis emnerne på undersøgelsesdag rapporterede symptomer fra mavetarmkanalen (dvs. diarre eller forstoppelse), blev undersøgelsen udsat. Testmåltidet skulle indtages inden for 5 minutter. Ventrikeltømning blev undersøgt ved ultralydscanning efter 15 og 90 minutter, og på samme tid, samt forudgående undersøgelse, de emner skulle udfylde et spørgeskema om deres kvalitet af sult og /eller følelse af mæthed bruge visuelle mæthed scores med en scoring gradueret fra 0, fra ekstrem sult, til 20, for ekstrem mæthed. Lægemiddelinfusionspumpen blev startet på samme tid som starten af ​​måltidet indtagelse, og varede hele forsøget. Med mindst to dage i mellem alle individer undergik undersøgelsen tre gange ved forskellige lejligheder givet enten infusion af de tidligere beskrevne lægemidler. Rækkefølgen af ​​eksperimenter blev tilfældigt tildelt og ultralydsundersøgelser udført af den samme radiolog, der var blindet med hensyn til de lægemidler, der gives til de emner.
Statistisk analyser
Værdier er givet som median og interkvartile intervaller (IQR). Arealerne under kurverne (AUC) for hvert fag blev bestemt for mæthed scores (Graph Pad PRISM, San Diego). De områder, GER, mæthed AUC og mæthed score mellem saltvand og oxytocin respektive atosiban blev sammenlignet ved hjælp af Wilcoxon-test. P < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater Salg gastrisk tømning rate (GER)
gastrisk antral område blev reduceret ved 15 min i den gruppe, der fik atosiban sammenlignet med saltvand (tabel 1). Infusion af saltvand ført til en GER af 57 (44-63)%. Under infusion af oxytocin receptor antagonist atosiban blev GER signifikant reduceret med 37% til 36 (22-48)% (figur 1). Den individuelle ændring GER er vist i figur 2. I modsætning hertil infusion af oxytocin førte til en GER af 44 (39-62)%, hvilket adskilte sig ikke fra saltvand (p = 0,610). Fem personer havde en reduceret, og fem havde en øget GER under oxytocin infusion i forhold til saline.Table 1 mavens antral området
antrum Area
Saline

Oxytocin
Atosiban

Cm
2
Cm
2

Cm
2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
området mellem saltvand og atosiban afveg på 15 min, * = p < 0,05. Median, Q1-Q3; n
= 10. Wilcoxon signed rank test.
Figur 1 Den gastriske tømning rate (GER) blev reduceret i gruppen, der fik atosiban sammenlignet med gruppen, der modtog saltopløsning. Wilcoxon signed rank test.
Figur 2 Den enkelte gastrisk tømning rate (GER) under saltvand og atosiban. Alle undtagen to af personerne en reduceret GER under atosiban administration.
Mæthed
AUC ved 0-15 min og 0-90 min for mæthed blev ikke signifikant forlænget efter atosiban eller oxytocin sammenlignet med saltvand (tabel 2) . Hverken var der nogen signifikante forskelle mellem mæthed scoringer (figur 3) .table 2 mæthed scorer områder i raske forsøgspersoner
Areal under kurven
Saline

Oxytocin
Atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0 - 15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706-1189)
0 - 90 min
118 (90 - 152)
132 (76 - 152)
114 (84 - 152) Salg mættelse scorer områder efter at have modtaget oxytocin og atosiban adskilte sig ikke væsentligt fra saltvand. Median, Q1-Q3; n
= 10. Wilcoxon-test.
Figur 3 Ingen signifikant forskel kunne påvises mellem de relative mæthed scores i raske forsøgspersoner efter oxytocin og atosiban i forhold til saltvand, n
= 10. Mæthed score på starten af ​​forsøget blev sat til 0. Wilcoxon signed rank test.
diskussion
Denne undersøgelse viste en nedsat gastrisk tømning sats efter blokering af oxytocinreceptorerne, hvorimod en farmakologisk dosis af oxytocin ikke påvirkede tømningshastighed. Vi har tidligere beskrevet, hvordan oxytocin frigives som respons på et fedtholdigt måltid hos raske kvinder (1,0 ± 0,17 basalt i forhold til 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandialt, p = 0,02) [1], og hos patienter med diabetes mellitus af begge køn (208,1 ± 148,7 basalt sammenlignet med 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandialt, p = 0,02) [Ohlsson et al, upubliceret observation], hvorfor det kan antages, at oxytocin frigivelse induceres også efter indtagelse af den foreliggende måltid. Ved inhibering af bindingen af ​​endogent oxytocin til oxytocinreceptorerne, blev den gastriske tømning forsinket. Som det antrale område blev reduceret ved 15 min efter atosiban, kan man spekulere hvis retention af fødevarer i den proximale ventrikel kan være delvis ansvarlig for den forsinkede tømningshastighed, eller en hurtig første tømning er opstået. Transport af fødevarer fra den proximale til den distale del af ventriklen kan være lige så vigtig som transport fra antrum til tolvfingertarmen.
Den neurophyseal hormoner vasopressin og oxytocin er cykliske nonapetides hvis virkning medieres af stimulering af specifik G-protein -coupled receptorer nu er klassificeret i V 1 - vaskulære, V 2 - nyre- og V 3 - hypofyse vasopressin receptorer og oxytocin receptorer. Vasopressin er liganden med den højeste affinitet for de humane V-receptorer, mens oxytocin er liganden med den højeste affinitet for oxytocinreceptoren. Men der er krydsreaktivitet af liganderne til receptorerne [11].
Atosiban er en analog af oxytocin og er rationelt designet til at konkurrere med endogent oxytocin ved myometrisk og decidua oxytocinreceptorer. Kliniske undersøgelser har vist, at atosiban er en effektiv og sikker tocolytisk agent [12]. Imidlertid atosiban har en lige, hvis ikke en større, affinitet for vasopressinreceptorer forhold til oxytocinreceptorer grund af deres nær kemisk homologi [7, 8]. Endvidere kan en yderligere intracellulær proces tilskrives som atosiban er blevet vist at dosisafhængigt inhiberer oxytocin-inducerede second messengers [13, 14]. Denne intracellulære hæmning var stærkere mod oxytocin end imod vasopressin [15]. Ingen ren oxytocin receptorantagonist er tilgængelig til klinisk anvendelse, og kan være meget vanskeligt at udvikle.
Således kan vi ikke vide, at den inhiberende virkning af atosiban på mavetømning udelukkende medieres gennem oxytocinreceptorer. Virkningerne observeret på grund af hæmning af endogen oxytocin til oxyocin /vasopressin receptorer ved atosiban kan teoretisk skyldes hæmning af endogen vasopressin så godt. Men virkningen af ​​vasopressin på mavetarmkanalen er kun rudimentær undersøgt, og vi ved ikke, om frigives vasopressin i afhængighed af et måltid. Ekspressionen af ​​vasopressin receptorer i den humane mave-tarmkanalen er aldrig blevet undersøgt til vores viden, selvom undersøgelser har vist ekspressionen af ​​vasopressin i gastriske og duodenale celler i rotter [16]. Vasopressin er blevet vist at påvirke gastrisk motilitet hos kvinder [17]. En undersøgelse [18] har vist, at vasopressin øger colon peristaltik på en måde svarende til oxytocin [5]. Den præcise mekanisme for virkningen af ​​atosiban i fordøjelseskanalen er således at blive yderligere evalueret. Det er fortsat at bosætte hvilket omfang oxytocin, og i hvilket omfang vasopressin er involveret i reguleringen af ​​GI motilitet. I obstetrik, hvor atosiban er blevet udviklet som en tokolytisk lægemiddel, er dette ikke et problem som en forøget ekspression af oxytocin receptorer, men ikke vasopressinreceptorer findes i livmoderen under fødslen [19].
Tidligere undersøgelser hos mennesker har vist at oxytocin forbedrer gastrisk tømning [3, 4]. Men oxytocin i vores nuværende undersøgelse ikke kunnet forbedre tømningshastighed. Dette kan afhænge af dosis af peptidet. Grunden til at vælge denne dosis var, at dette var den højeste dosis, der anbefales af medicinalfirmaet. Endvidere denne dosis har i en tidligere dosis-respons-undersøgelse vist sig at stimulere colon peristaltik [5]. Det er et velkendt fænomen, at stimulering af en receptor i stigende doser kan vise en klokkeformet respons [20, 21], der forklarer divergerende virkninger af den samme dosis afhængigt af receptoraffinitet og /eller mængden på forskellige steder i GI tarmkanalen. Oxytocin kan være af betydning for den gastriske tømning i løbet fysiologiske betingelser, selvom ikke vores faktiske farmakologisk dosis var. Testen måltid i sig selv
kan have givet en tilstrækkelig høj endogen oxytocin sekretion. Stimulering af vores beskedne farmakologisk dosis af oxytocin under disse omstændigheder kan være til nogen yderligere fordel. Desuden oxytocinreceptoren mRNA fundet [2] kan være involveret i regulering af langsomme bølger, blanding bevægelser og flydende tømning, effekter ikke muligt at blive opdaget af denne metode. Den faktiske metode målte den gastriske volumen ved to forskellige tidspunkter, og derved kunne gastrisk tømning sats beregnes, men den gastriske tømning proces er ikke undersøgt i detaljer.
Petring [3] anvendte doseringer af 0,33 U oxytocin /min i alt 30 min, hvilket skal sammenlignes med vores dosering på 40 mU oxytocin /min. Doserne, der anvendes af Hashmonai et al [4] til behandling gastrisk atoni var i intervallet 20-80 mU /min, men varede i tre dage. Selvom oxytocin har en effekt på dysmotilitet i disse doser på tom mave, er det ikke klart, at det kan have nogen effekt med de samme doser hos raske frivillige efter et måltid.
I modsætning til ovennævnte resultater i menneskelig, motilitet i rotten maven blev inhiberet af oxytocin [21, 22]. Vi har ikke været i stand til at identificere eventuelle oxytocin receptorer i rotte mave-tarmkanalen (Ohlsson et al, upubliceret observation). Dette kunne forklare, hvorfor de to fremkaldt af oxytocin på gastrisk og intestinal motilitet i rotte medieres af frigivelsen af ​​cholcystokinin (CCK) (som inhiberer mavetømning) og CCK-receptorer, og adskiller sig fra oxytocin virkninger fremkaldt i humant [21, 22].
Denne undersøgelse har nogle begrænsninger. Kun én dosis af oxytocin blev undersøgt. Dette var en pilote forsøg, og det er svært at undersøge de samme emner mere end tre gange. Før planlægning næste undersøgelse, skal den optimale dosis af oxytocin til gastrisk motilitet titreres. Indtil videre har interessen for vasopressin været beskeden, men efter de foreliggende resultater også vil vasopressin blive yderligere evalueret. Men før undersøge virkningen af ​​vasopressin på menneskers mavetarmkanal, vi har, til at undersøge, om receptorerne er til stede, og hvis der er en postprandial vasopressin respons.
Konklusion
Blokering af oxytocin og vasopressin receptorer i mennesket inhiberede gastrisk tømning. Det er fortsat at afgøre, om det er oxytocin eller vasopressin, eller begge dele, der er vigtigst for gastrisk motilitet. Men en eller begge af disse peptider synes at være regulatorer af gastrointestinal fysiologi hos raske forsøgspersoner. skal bestemmes Niveauet for handling. Endvidere forbliver den rolle, som disse peptider i patofysiologien af ​​gastro parese skal afvikles.
Notes
Ola Björgell, Olle Ekberg og Gassan Darwiche bidrog ligeligt til dette arbejde.
Erklæringer
Anerkendelser
Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra Ernold Lundström Foundation og Malmø Association of Diabetes.
forfattere 'originale filer indsendt til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 3 konkurrerende interesser
forfatter (e) erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• HER2 udtryk og relevante klinisk-patologiske funktioner i mave- og gastro krydset adenocarcinom i en kinesisk befolkning
• Kombineret epithelial-mesenchymal overgang med cancer stamcelle-lignende markering som prædiktorer for tilbagefald efter radikal resektion for mavekræft