Antagonista oxytocínu /vazopresín receptor atosiban oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka a polotuhá jedla v porovnaní s fyziologickým roztokom na človeka

Oxytocínu /vazopresín antagonista receptoru atosiban oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka a polotuhá jedla v porovnaní s fyziologickým roztokom v ľudskej
abstraktné
pozadia
Oxytocín sa uvoľňuje v reakcii na jedlo. Ďalej, mRNA pre oxytocín a jeho receptor boli nájdené v celom zažívacom trakte (GI). Cieľom tejto štúdie bolo teda skúmať, či oxytocín, alebo blokátory receptorov atosibanu, vplyv na vyprázdňovanie žalúdka
metódy
desať zdravých dobrovoľníkov (päť mužov) boli vyšetrené ohľadom vyprázdňovanie žalúdka pri troch rôznych príležitostiach :. Raz počas oxytocínu stimulácia pomocou farmakologické dávky; raz počas upchatie oxytocínu (ktorý tiež blokuje receptory vazopresínu), a tým inhibuje fyziologické dávky oxytocínu; a raz počas infúzie salinického roztoku.
vyprázdňovanie žalúdka rýchlosť (GER) sa hodnotila a bola vyjadrená ako percento zníženia v antrálnej prierezovej oblasti od 15 do 90 minút po požití ryžového pudingu. Vyhodnotenie bolo vykonané v reálnom čase ultrasonografia. V rovnakej dobe, pocit sýtosti bol zaznamenaný za použitia vizuálnej sýtosti skóre. Výsledky
potlačenie väzby endogénnej oxytocínu antagonista receptoru oneskorili GER o 37% v porovnaní s fyziologickým roztokom (p = 0,037). Na rozdiel od toho infúzie oxytocínu v dávke 40 mU /min neovplyvnil GER (p = 0,610). Nasýtenie výsledky oblasti u zdravých jedincov po obdržaní atosiban alebo oxytocín nevykazovali žiadne významné rozdiely.
Záver
oxytocínu a /alebo vazopresínu sa zdajú byť regulátory vyprázdňovanie žalúdka pri fyziologických podmienkach, pretože antagonista receptoru atosiban meškanie GER. Skutočné farmakologické dávky oxytocínu v tejto štúdii nemal žiadny vplyv. Účinok oxytocínu a vazopresínu na GI motility, musí byť ďalej hodnotené.
Pozadie
V posledných rokoch bolo navrhnuté, že oxytocín prispieť ku kontrole gastrointestinálneho (GI) motility. Oxytocín sa vylučuje do krvi v odozve na stimuláciu endogénnej tučného jedla, a exogénne stimuláciu cholecystokinín (CCK) [1]. Ako mRNA pre oxytocín a jeho receptorom bolo zistené, že v ľudskom gastrointestinálnom trakte [2]. Oxytocín bolo tiež preukázané, k urýchleniu vyprázdňovanie žalúdka a jedle u zdravých jedincov, [3], a používa sa na liečbu predĺžený po vagotómia žalúdočnej atónia [4]. Ďalej, oxytocín bolo preukázané, že stimuluje črevnú peristaltiku [5].
Účinky pozorované počas gastrointestinálneho traktu naznačujú, že oxytocín hrá kritickú úlohu v GI motility. Cieľom tejto štúdie bolo ďalej skúmať účinky oxytocínu na vyprázdňovanie žalúdka u zdravých jedincov, skúmaním rýchlosť vyprázdňovania žalúdka (GER) počas kontinuálnou infúziou buď oxytocín alebo antagonistov receptor oxytocínu atosibanu.
Metódy
štúdia bola vykonaná v súlade s Helsinskou deklaráciou a schválená etickou komisiou univerzity v Lunde. Všetky subjekty dali písomný informovaný súhlas pred pokusom.
Predmety
desať zdravých dobrovoľníkov (5 žien) s priemerným vekom 40 ± 16 rokov (v rozmedzí 25-62 rokov) a body mass index 23,3 ± o 1,7 kg /m 2 (rozmedzie 20,8 - 26,7 kg /m 2), bez príznakov alebo predchádzajúcej anamnézou gastrointestinálneho ochorenia, operácie brucha alebo diabetes mellitus boli študované. Žiadny zo subjektov bolo použitia akýchkoľvek liekov, ktoré ovplyvňujú črevnú pohyblivosť. Všetky subjekty sa regrutovali z obyvateľov južného kraja Švédska. Dve z týchto jedincov boli fajčiari. Všetci podstúpili bazálnej telesnej prehliadky pred zaradením do štúdie
testovaným jedlom
Každý subjekt dostal 300 g ryžový nákyp (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Švédsko) .. Celková hodnota energie pre ryžový puding bola 1386 kJ, k dispozícii ako 10% bielkovín, 58% sacharidov a 32% tuku. Zloženie živín na 100 g ryžového pudingu bola 3 g bielkovín, 16 g sacharidov a 4 g tuku.
Drugs
Subjekty boli náhodne skúmané pri troch rôznych príležitostiach uvedených buď infúzie fyziologického roztoku, oxytocín, alebo antagonista receptora oxytocínu. Jeden ml syntocinon ® (Novartis, Täby, Švédsko), syntetický analóg pre oxytocín, s koncentráciou 5 U /ml sa rozpustí v 250 ml roztoku chloridu sodného a podáva ako intravenózna infúzia rýchlosťou 2 ml /min , teda dávku 40 mU /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Švédsko) je antagonista na receptor oxytocínu. To bolo dané ako intravenózna bolusová dávka 6,75 mg atosibanu v koncentrácii 7,5 mg /ml, bezprostredne nasleduje kontinuálna intravenózna infúzia 5 ml atosibanu v koncentrácii 7,5 mg /ml sa rozpustí v 250 ml roztoku chloridu sodného, ​​a vzhľadom k tomu, rýchlosťou 2 ml /min. To poskytuje dávku 300 ug atosiban /min. V treťom pokuse, 2 ml /min 0,9% roztoku chloridu sodného bol uvedený vo forme intravenóznej infúzie. Infúzia pokračovala po dobu 90 minút.
Dôvodom pre voľbu tohto dávkovanie oxytocínu sa, že to bolo preukázané, že vzrast hladiny oxytocínu pozoruhodné u človeka (od 2-3 pg /ml do približne 50 pg /ml) [6 ], a to je najvyššia dávka odporúčaná spoločnosťou liečivá. Táto dávka sa používa na liečbu žalúdočnej atónia [4]. Ďalej, v predchádzajúcej štúdii bola vykonaná krivka odozvy na dávku, a to dávka mala rovnaký účinok v porovnaní s 20 mU /min vo vzťahu k stimulácii črevnej peristaltiky [5]. Dôvodom pre voľbu atosibanu dávkovanie bolo, že toto je odporúčaná dávka pre klinické použitie u spoločnosti liečivá. Aj keď vyvinutý ako antagonista oxytocínu receptoru, má podobnú afinitu k receptorom vazopresínu [7, 8].
Meranie ultrasonografia
Ultrazvukové vyprázdňovanie žalúdka boli vyhodnotené štandardizovaným spôsobom bolo skôr popísané [9]. Pacienti boli vyšetrení pomocou 3,5 MHz brušné snímače a Acuson 128XP 10 systému (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Vyprázdňovanie žalúdka bola sledovaná nepriamo stanovením pozdĺžne a sagitálnou priemer jednej časti žalúdočného antra, pomocou brušnej aorty a ľavý lalok pečene ako interný pamiatok získať rovnakú jednotnú úroveň skenovania dôsledne. Pri každom pozorovaní, 3 merania bola vykonaná s použitím stredných hodnôt pozdĺžneho (d1) a sagitálnou (D2) priemerov pre výpočet plochy prierezu žalúdočnej dutine pomocou nasledujúceho vzorca:
antra priestoru = π x r 2 = π x d1 /2 x d2 /2 = π x d1 x d2 /4
vyprázdňovanie žalúdka rýchlosť (GER) sa hodnotila a bola vyjadrená ako percento zníženia v antrálnej prierezovej plochy od 15 do 90 min po jedle požití pomocou nasledujúceho vzorca:
GER = [1 - (antra plocha 90 min /dutine oblasť 15 min)] x 100. Táto metóda bola hodnotená v porovnaní s scintigrafické merania vyprázdňovanie žalúdka, a ultrasonografických žalúdka vyprázdňovanie miera Ukázalo sa, že silne korelujú so scintigrafických polčasu hodnôt [10].
experimentálneho dizajnu
boli skúmané predmety v rozmedzí 8 až 11 hodín po 8 hodinách rýchlo. Fajčenie zakázané po dobu 8 hodín pred a počas skúšky. Každý subjekt bol kontrolovaný pre normálne koncentrácie glukózy v krvi nalačno v deň konania skúšky. V prípade, že predmety na deň štúdie hlásené príznaky z tráviaceho traktu (tj. Hnačka alebo zápcha), skúška bola odložená. Skúška jedlo bolo požitie počas 5 minút. Vyprázdňovanie žalúdka bola skúmaná ultrazvukom po 15 a 90 minútach a zároveň, rovnako ako predchádzajúce štúdie, predmety museli vyplniť dotazník o ich stupeň hladu a /alebo pocitu sýtosti pomocou Visual sýtosti skóre s bodovania, odstupňovaných od 0, z hladu, až 20, pre extrémne sýtosti. Infúzia lieku bola zahájená v rovnakom čase ako na začiatku jedla požití, a trvalo po celý čas experimentu. Aspoň dva dni medzi všetkými subjektmi podstúpil skladať skúšku trikrát pri rôznych príležitostiach daných buď infúzií liekov bolo popísané vyššie. Sekvencia experimentov bolo randomizovaných a ultrazvukové vyšetrenie vykonáva rovnakým rádiológa, ktorý bol oslepený vzhľadom k liekov podávaných na predmety.
Štatistické analýzy
Hodnoty sú uvedené ako medián a kvartily rozsahov (IQR). Plochy pod krivkami (AUC) pre každého pacienta boli stanovené pre sýtosti skóre (Graph Pad Prism San Diego). Oblasti, GER, nasýtenosti AUC a sýtosti skóre medzi fyziologického roztoku a oxytocínu príslušného atosibanu boli porovnané s použitím Wilcoxonův párový test. P < 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú.
Výsledky
žalúdočné vyprázdňovanie (GER)
gastrickej antrálnej oblasti bola znížená na 15 minút v skupine užívajúcej atosibanu v porovnaní s fyziologickým roztokom (Tabuľka 1). Infúzia fyziologického roztoku viedla k GER 57 (44-63)%. Počas infúzie antagonistu atosibanu oxytocín receptoru sa GER bol signifikantne znížený o 37% na 36 (22-48)% (obrázok 1). Individuálne zmena v ŇOM je znázornené na obrázku 2. Naopak infúzie oxytocínu viedlo k GER 44 (39-62)%, ktorá sa nelíšila od roztoku chloridu sodného (p = 0,610). O päť jedincov so zníženou a 5 so zvýšenou GER počas infúzie oxytocínu v porovnaní s saline.Table 1 Žalúdočné antrálnej oblasť
dutine Area
Saline
Oxytocín
Atosiban

Cm
2
Cm
2

Cm
2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
oblasť medzi fyziologickým roztokom a atosibanom líšili 15 min * = p < 0.05. Median, 1. až 3. štvrťrok; n = 10.
Wilcoxonův párový test.
Obrázok 1 rýchlosť vyprázdňovania žalúdka (GER) bola znížená v skupine užívajúcej atosibanu v porovnaní so skupinou bol podávaný fyziologický roztok. Wilcoxonův párový test.
Obrázok 2 individuálne vyprázdňovania žalúdka rate (GER) pri fyziologickom roztoku a atosibanu. Všetky okrem dvoch subjektov mala zníženú GER pri podávaní atosibanu.
Sýtosti
AUC 0-15 min a 0-90 min pre nasýtenie nebolo významne predĺžené po obdržaní atosiban alebo oxytocín v porovnaní s fyziologickým roztokom (tabuľka 2) , Ani neexistovali žiadne významné rozdiely medzi sýtosti skóre (obrázok 3) .Table 2 nasýtenia výsledky plochy u zdravých jedincov
Plocha pod krivkou
Saline
Oxytocín
Atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0-15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706 - 1189) NETHRY.cz 0 - 90 min
118 (90 - 152)
132 (76 - 152)
114 (84 - 152)
nasýtenia výsledky plôch po obdržaní oxytocín a atosibanu sa významne nelíšili od fyziologického roztoku. Median, 1. až 3. štvrťrok; n =
10. Wilcoxonův párový test.
obr.3 žiadny významný rozdiel by mohol byť uvedené medzi relatívnymi sýtosti skóre u zdravých jedincov po obdržaní oxytocín a atosibanu v porovnaní s fyziologickým roztokom, n =
10. sýtosti skóre na bol stanovený začiatok experimentu na 0. Wilcoxonův párový test.
Diskusia
štúdie ukázali zníženú rýchlosť vyprázdňovania žalúdka po upchatí oxytocínu, vzhľadom k tomu, farmakologická dávka oxytocínu nemala vplyv na rýchlosť vyprázdňovania. skôr sme opísali, ako je oxytocín uvoľnená v reakcii na tučného jedla u zdravých žien (1,0 ± 0,17 basally v porovnaní s 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandiálnu, p = 0,02) [1] a u pacientov s diabetes mellitus oboch pohlaví (208,1 ± 148,7 basally oproti 250,6 ± 166,9 pg /ml po jedle, p = 0,02) [Ohlsson et al, nepublikované pozorovanie], preto možno predpokladať, že oxytocín uvoľňovanie je vyvolaná tiež po podaní tohto jedla. Inhibíciou väzby endogénnej oxytocínu na receptory oxytocínu sa vyprázdňovanie žalúdka bolo odložené. Vzhľadom k tomu, antrálnej oblasť bola znížená na 15 min po atosibanu, jeden môže špekulovať, pokiaľ uchovávanie potravín v proximálnom komore môže byť čiastočne zodpovedný za oneskorené vyprázdňovanie, alebo došlo k rýchly nástup vyprázdnenie. Preprava potravín z proximálnej voči distálnej časti komory môže byť rovnako dôležité ako pri preprave z antra do dvanástnika.
Neurophyseal hormóny oxytocín a vazopresín sú cyklické nonapetides, ktorých akcie sú sprostredkované stimuláciou špecifické G proteínom -coupled receptory v súčasnosti zaradený do v 1 - cievne, v 2 - renálna a V. 3 - hypofýza receptorov vazopresín a oxytocín receptory. Vazopresín je ligand, ktorý má najvyššiu afinitu k ľudským V-receptory, zatiaľ čo oxytocín je ligand s najvyššou afinitou pre receptor oxytocínu. Avšak, existuje skrížená reaktivita ligandov k receptorom [11].
Atosiban je analógom oxytocínu a bol navrhnutý tak, aby racionálne súťažiť s endogénnym oxytocínu na myometria a deciduální oxytocínu. Klinické štúdie ukázali, že atosiban je efektívny a bezpečný prostriedok Tokolytická [12]. Avšak, atosiban má rovnaké, ak nie väčší, afinitu k receptorom vazopresínu v porovnaní s receptormi oxytocínu vzhľadom k ich blízkosti chemickej homológie [7, 8]. Okrem toho, ďalšie intracelulárne proces môže byť pripísaná ako atosiban bolo preukázané, že v závislosti na dávke inhibíciu oxytocínom indukovanú druhých poslov [13, 14]. Tento intracelulárnu inhibícia bola silnejšia proti oxytocínu než proti vazopresínu [15]. Žiadny čistý antagonista receptoru oxytocínu je k dispozícii pre klinické použitie, a môže byť veľmi ťažké vyvinúť.
Teda nemôžeme vedieť, že inhibičný účinok atosibanu na vyprázdňovanie žalúdka je sprostredkovaná výhradne prostredníctvom oxytocínu. Účinky pozorované v dôsledku inhibície endogénnej oxytocínu na oxyocin /vazopresínu receptorov atosibanu môže byť teoreticky v dôsledku inhibície endogénnej vazopresínu rovnako. Avšak, účinok vazopresínu na gastrointestinálneho traktu je len základné skúmaná, a nebudeme vedieť, či vazopresín sa uvoľňuje v reakcii na jedlo. Expresie receptorov vazopresínu v ľudskom gastrointestinálnom trakte nikdy skúmaný pokiaľ je nám známe, aj keď štúdie preukázali expresiu vazopresín v žalúdku a dvanástnika buniek u potkanov [16]. Vazopresín bolo preukázané, že vplyv na žalúdočnú motilitu u žien [17]. V jednej štúdii [18] ukázala, že vazopresín zvyšuje hrubého peristaltiku v podobným spôsobom ako oxytocín [5]. Presný mechanizmus pôsobenia atosibanu v GI trakte sa tak, aby sa ďalej vyhodnotiť. Zostáva usadiť v akom rozsahu oxytocínu, a do akej miery vazopresín sa podieľa na regulácii GI motility. V pôrodníctve, kde atosiban boli vyvinuté ako tokolytík, to nie je problém, pretože zvýšenou expresiou oxytocínu, ale nie vazopresínu receptory sa nachádza v maternici počas pôrodu [19].
Skoršie štúdie u človeka ukázali, že oxytocín zlepšuje vyprázdňovanie žalúdka [3, 4]. Avšak, oxytocín v našej súčasnej štúdii sa nepodarilo zlepšiť rýchlosť vyprázdňovania. To môže závisieť od dávky peptidu. Dôvodom pre voľbu tohto dávkovanie bolo, že to bola najvyššia dávka odporúčaná firmou drog. Ďalej, táto dávka je v skoršej štúdie odozvy na dávku bolo preukázané, že stimuluje črevnú peristaltiku [5]. Je to dobre známy jav, že stimulácia receptora pri zvyšovaní dávok môže vykazovať v tvare zvona reakcii [20, 21], vysvetľuje odlišným účinkom rovnakých dávkach v závislosti na receptor a /alebo množstva v rôznych miestach GI trakt. Oxytocín môžu mať význam pre vyprázdňovanie žalúdka pri fyziologických podmienok, aj keď nie naša skutočná farmakologická dávka bola. Test jedlo samo o sebe
môže dali dostatočne vysoké endogénne sekréciu oxytocínu. Stimulácia našej skromné ​​farmakologické dávky oxytocínu počas týchto okolností môže byť bez ďalšieho prospechu. Okrem toho, mRNA oxytocín receptor nájdené: [2], sa môžu podieľať na regulácii pomalých vĺn, miešacie pohyby a tekuté vyprázdňovanie, účinky, ktoré nie sú možné, aby sa zistené týmto spôsobom. Skutočný spôsob meria žalúdočné hlasitosť na dvoch rôznych časových bodoch, a preto by bolo možné vypočítať rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, ale proces vyprázdňovania žalúdka, nie je podrobne študovaná.
PETRINGA [3] použité dávky 0,33 U /min na oxytocínu celkom 30 min, ktorá by mala byť v porovnaní s našou dávke 40 mU oxytocínu /min. Dávky by Hashmonai et al [4] sa používajú na liečbu žalúdočnej atónia boli v rozmedzí 20-80 mU /min, ale trvalo tri dni. Aj keď oxytocín má vplyv na dysmotilita v týchto dávkach na lačno, že nie je zrejmé, že by to mohlo mať žiaden účinok s rovnakými dávkami u zdravých dobrovoľníkov po jedle.
Na rozdiel od vyššie uvedených zistení u človeka, motilitu potkana žalúdka bola inhibovaná oxytocín [21, 22]. Neboli sme schopní identifikovať prípadné oxytocínu u potkanov gastrointestinálneho traktu (Ohlsson et al, nepublikované pozorovanie). To by mohlo vysvetľovať, prečo účinky vyvolané oxytocín na žalúdočné a črevné motility u potkanov sú sprostredkované uvoľňovaním cholcystokinin (CCK), (ktorý inhibuje vyprázdňovanie žalúdka) a CCK receptory, a líši sa od oxytocínu účinky vyvolané u človeka [21, 22].
Táto štúdia má niekoľko obmedzení. bol skúmaný iba jedna dávka oxytocínu. Jednalo sa o skúšobné pilote, a je ťažké skúmať tie isté predmety viac ako trikrát. Pred plánovanie ďalšie štúdie, optimálna dávka oxytocínu na žalúdočné motility, sa musí titrovať. Zatiaľ záujem o vazopresínu bol skromný, ale po doterajších výsledkov tiež vazopresín budú ďalej vyhodnotené. Avšak predtým, než skúma účinok vazopresínu na ľudské gastrointestinálneho traktu, musíme preskúmať, či sú prítomné receptory, a ak je po jedle vazopresín reakcie.
Záver
zablokovanie oxytocín a vazopresín receptorov v človeku inhibovali žalúdočnej vyprázdňovanie. Zostáva určiť, či je oxytocín a vazopresín, alebo oboje, ktoré je najdôležitejšie pre žalúdočné motility. Avšak, jeden alebo oba z týchto peptidov sa zdajú byť regulátory gastrointestinálne fyziológie u zdravých subjektov. Úroveň akcie je potrebné stanoviť. Ďalej je úloha týchto peptidov v patofyziológii gastro parézy zostáva byť vyrovnané.
Notes
Ola Björgell, Olle Ekberg a Gassan Darwiche prispeli rovnakou mierou na tejto práci.
Vyhlásenie
Poďakovanie
Táto štúdia bola podporená dotácií z Lundström Foundation Ernold a Malmö asociácie diabetu.
autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodnej predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor pre Obrázok 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf autorského 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf autorov pôvodného súboru na obrázku 2 pôvodného súboru 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf autorského na obrázku 3 protichodnými záujmami
Autor (ri) vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy.

• HER2 expresie a príslušné klinicko-patologické rysy v žalúdku a gastroezofageálneho spojenia adenokarcinóm v čínskom population
• Kombinovaná epiteliálne-mezenchýmových prechod s rakovinou kmeňových buniek podobné značky ako prediktory recidívy po radikálnej resekcii žalúdka pre cancer