O atosiban antagonista /vasopressina do receptor de oxitocina retarda o esvaziamento gástrico de uma refeição em comparação com solução salina semi-sólido em humana

A oxitocina /vasopressina antagonista do receptor atosiban retarda o esvaziamento gástrico de uma refeição semi-sólida em comparação com soro fisiológico em humanos da arte abstracta
Fundo
A oxitocina é liberada em resposta a uma refeição. Além disso, o ARNm para o seu receptor oxitocina e foram encontrados em todo o (GI) trato gastrointestinal. O objetivo deste estudo foi, portanto, examinar se a oxitocina, ou o atosiban antagonista do receptor, influenciar o esvaziamento gástrico
Métodos
Dez voluntários saudáveis ​​(cinco homens) foram examinados sobre o esvaziamento gástrico em três ocasiões diferentes:. Uma vez durante a ocitocina estimulação usando uma dose farmacológica; uma vez durante o bloqueio dos receptores de oxitocina (que também bloqueia os receptores de vasopressina) e inibindo assim a doses fisiológicas de oxitocina; e uma vez que durante a infusão de solução salina.
taxa de esvaziamento gástrico (GER) foi avaliada e expressa como a percentagem de redução na antral área de secção transversal de 15 a 90 minutos após a ingestão de pudim de arroz. A avaliação foi realizada por ultrassonografia em tempo real. Ao mesmo tempo, a sensação de saciedade foi registado usando pontuações saciedade.

Resultados da Inibição da ligação da oxitocina endógeno pelo antagonista do receptor retardado o GER por 37% em comparação com solução salina (p = 0,037). Em contraste, a infusão de oxitocina numa dose de 40 mU /min não afectaram o GER (p = 0,610). áreas pontuações saciedade em indivíduos saudáveis ​​após receber atosiban ou oxitocina não apresentaram diferenças significativas.
Conclusão
oxitocina e /ou vasopressina parece ser reguladores de esvaziamento gástrico durante as condições fisiológicas, desde que o atosiban antagonista do receptor atrasou o GER. No entanto, a dose real farmacológica da oxitocina neste estudo não teve efeito. O efeito da oxitocina e vasopressina na motilidade GI tem que ser posteriormente avaliados.
Fundo
Durante os últimos anos tem sido sugerido que a oxitocina contribuir para o controlo do tracto gastrointestinal (GI) a motilidade. A oxitocina é segregada no sangue em resposta a estimulação endógeno com uma refeição rica em gorduras, e estimulação exógena com a colecistocinina (CCK) [1]. Ambos ARNm de ocitocina e o seu receptor foram encontrados em todo o tracto GI humano [2]. A oxitocina foi também demonstrado que acelera o esvaziamento gástrico de uma refeição em indivíduos saudáveis ​​[3], e tem sido usado para tratar a atonia gástrica pós-vagotomia prolongado [4]. Além disso, a oxitocina tem sido mostrado que estimula o peristaltismo do cólon [5].
Os efeitos observados ao longo do tracto GI sugerem que a oxitocina desempenha um papel crítico na motilidade gastrointestinal. O objetivo deste estudo foi examinar ainda mais o efeito da oxitocina sobre o esvaziamento gástrico em indivíduos saudáveis, examinando a taxa de esvaziamento gástrico (GER) durante a infusão contínua de ocitocina ou o atosiban antagonista do receptor da oxitocina.
Methods of the estudo foi realizado de acordo com a declaração de Helsinki e aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Lund. Todos os indivíduos deram por escrito, o consentimento informado antes dos experimentos.
Assuntos
Dez voluntários saudáveis ​​(5 mulheres), com idade média de 40 ± 16 anos (variação, 25-62 anos) e um índice de massa corporal de 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (intervalo, 20,8 - 26,7 kg /m 2), sem sintomas ou história prévia de doença gastrointestinal, cirurgia abdominal ou diabetes mellitus foram estudados. Nenhum dos sujeitos estavam usando algum tipo de droga farmacêutica que afetam motilidade intestinal. Todos os indivíduos foram recrutados entre a população de um município do sul da Suécia. Dois dos pacientes eram fumantes. Todos eles foram submetidos a um exame físico basal antes da inclusão no estudo
Teste de refeições
Cada indivíduo recebeu 300 g de pudim de arroz (Digitalizar Risgrynsgröt; digitalização Foods, Johanneshov, Suécia).. O valor total de energia para o pudim de arroz foi de 1386 kJ, fornecida como 10% de proteína, 58% de hidratos de carbono, e 32% de gordura. A composição nutricional por 100 g pudim de arroz foi de 3 g de proteína, 16 g de carboidratos e 4 g de gordura.
Drogas
Os sujeitos foram examinados de forma aleatória em três ocasiões diferentes dadas quer infusão de solução salina, a oxitocina ou um antagonista do receptor da oxitocina. Um ml de Sintocina ® (Novartis, Täby, Suécia), um análogo sintético de oxitocina, com uma concentração de 5 U /mL foi dissolvido em 250 de NaCl ml e administrada como uma infusão intravenosa a uma taxa de 2 ml /min , isto é, uma dose de 40 mU /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Suécia) é um antagonista do receptor de oxitocina. Foi dada como uma dose intravenosa em bolus de 6,75 mg de atosiban em uma concentração de 7,5 mg /ml, imediatamente seguido por uma perfusão intravenosa contínua de 5 ml de atosiban em uma concentração de 7,5 mg /mL dissolvido em 250 de NaCl ml e dado a uma taxa de 2 ml /min. Isto dá uma dose de 300 ug de atosiban /min. Numa terceira experiência, 2 ml /min de solução salina a 0,9% foi administrado como uma infusão intravenosa. As infusões continuou durante 90 min.
A razão para a escolha desta dose de oxitocina foi que este tenha sido mostrado para aumentar os níveis de oxitocina no plasma notáveis ​​no homem (2-3 pg /ml a cerca de 50 pg /ml) [6 ], e é a maior dose recomendada pela companhia farmacêutica. Esta dose foi usada para o tratamento de atonia gástrica [4]. Além disso, em um estudo anterior de uma curva de dose-resposta foi realizada, e esta dose teve um efeito igual em comparação com 20 mU /min em conta a estimular o peristaltismo do cólon [5]. A justificativa para a escolha da dosagem atosiban foi que esta é a dose recomendada para uso clínico pela empresa farmacêutica. Embora tenha sido desenvolvido como um antagonista do receptor de oxitocina, que tem a mesma afinidade para os receptores de vasopressina [7, 8].
Medições ultra-sonografia
ultra-sonográficos de esvaziamento gástrico foram avaliados por um método padronizado descrito anteriormente [9]. Os pacientes foram examinados com um transdutor abdominal de 3,5 MHz e um sistema de Acuson 128XP 10 (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). O esvaziamento gástrico foi monitorizada indirectamente através da determinação dos diâmetros longitudinal e ântero-posterior, de uma só secção do antro gástrico, utilizando-se a aorta abdominal e o lobo esquerdo do fígado como pontos de referência internos para obter o mesmo nível de digitalização padronizado de forma consistente. Em cada observação, 3 medições foram feitas com a utilização dos valores médios das dimensões longitudinal (D1) e os diâmetros ântero-posterior (D2) para calcular a área da secção transversal do antro gástrico com a seguinte fórmula:
área Antrum = π × R 2 = π × D1 /D2 2 × /2 = π × × d1 d2 /4
taxa de esvaziamento gástrico (GER) foi avaliada e expressa como a percentagem de redução na antral área de secção transversal de 15 a 90 minutos após a ingestão de alimentação com a seguinte fórmula:
GER = [1 - (área de 90 min Antro /área Antrum 15 min)] x 100. Este método tem sido avaliada em comparação com medições de cintigrafia de esvaziamento gástrico, e ultra-sonografia gástrica taxa de esvaziamento foi mostrado para correlacionar fortemente com os valores de meia hora cintigr�ica [10]. O delineamento experimental
Os indivíduos foram examinados entre 8 e 11 horas da manhã, após um 8 horas de jejum. O tabagismo foi proibida por 8 h antes e durante o teste. Cada indivíduo foi verificada para a concentração normal de glicose no sangue em jejum no dia do exame. Se os sujeitos no dia de estudo relataram sintomas do trato gastrointestinal (diarréia ou constipação ou seja), o exame foi adiado. A refeição de teste tinham que ser ingerida dentro de 5 minutos. O esvaziamento gástrico foi examinado ultrassonografia aos 15 e 90 minutos e, ao mesmo tempo, bem como antes do estudo, os indivíduos tinham que preencher um questionário sobre seu grau de fome e /ou sensação de saciedade usando contagens de saciedade visuais com uma pontuação graduada de 0, de fome extrema, a 20, para extrema saciedade. A infusão da droga foi iniciado ao mesmo tempo que o início da ingestão da refeição, e durou durante toda a experiência. Com pelo menos dois dias entre todos os sujeitos foram submetidos a exame três vezes em diferentes ocasiões dadas quer perfusão dos fármacos descritos anteriormente. A sequência de experimentos foi aleatoriamente e os exames de ultra-som realizados pelo mesmo radiologista, que desconhecia que diz respeito às drogas dadas aos sujeitos analisa.
Estatística
Os valores são apresentados como mediana e intervalos interquartis (IQR). As áreas sob as curvas (AUCs) para cada sujeito foram determinados para os escores de saciedade (Graph Pad Prism, San Diego). As áreas, GER, as AUC saciedade e as pontuações da saciedade entre salina e ocitocina respectiva atosiban foram comparadas usando teste de Wilcoxon. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
gástrica taxa de esvaziamento (GER)
O gástrica área antral foi reduzida em 15 min no grupo que recebeu atosiban em comparação com solução salina (Tabela 1). A infusão de solução salina levou a um GER de 57 (44-63)%. Durante a infusão do antagonista de oxitocina atosiban receptor, o GER foi significativamente reduzido em 37% a 36 (22-48)% (Figura 1). A mudança individual em GER é mostrado na Figura 2. Em contraste, a infusão de oxitocina levou a um GER de 44 (39-62)%, que não diferem de solução salina (p = 0,610). Cinco indivíduos tinham uma reduzida, e 5 tinham um aumento da GER durante a infusão de ocitocina em comparação com saline.Table 1 O gástrica área antral
Área Antrum
Saline
A oxitocina
Atosiban

Cm Página 2
Cm Página 2

Cm Página 2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
A área entre salina e atosiban diferiu aos 15 min, * = p < 0,05. Median, Q1-Q3; n = 10.
teste de Wilcoxon.
Figura 1 A taxa de esvaziamento gástrico (GER) foi diminuída no grupo que recebeu o atosiban em comparação com o grupo que recebeu solução salina. Teste de Wilcoxon.
Figura 2 A taxa de esvaziamento gástrico indivíduo (GER) durante salina e atosiban. Todos menos dois indivíduos apresentaram uma diminuição GER durante a administração de atosiban.
Saciedade
A AUC em 0-15 min e 0-90 min de saciedade não foi significativamente prolongada depois de receber atosiban ou oxitocina em comparação com solução salina (Tabela 2) . Nem houve diferenças significativas entre os escores de saciedade (Figura 3) .table 2 saciedade áreas pontuações em indivíduos saudáveis ​​
Área sob a curva
Saline
A oxitocina
Atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0-15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706-1189)
0 - 90 min
118 (90-152)
132 (76-152)
114 (84-152)
saciedade pontuações áreas depois de receber oxitocina e atosiban não diferiram significativamente de solução salina. Median, Q1-Q3; n
= 10. teste de Wilcoxon.
Figura 3 Nenhuma diferença significativa poderia ser mostrado entre os escores de saciedade relativas em indivíduos saudáveis ​​após ter recebido oxitocina e atosiban em comparação com solução salina, n
= 10. pontuação Saciedade em o início do experimento foi definido como 0. teste de Wilcoxon.
Discussão
Este estudo mostrou uma diminuição da taxa de gástrica após o bloqueio dos receptores de oxitocina esvaziamento, enquanto uma dosagem farmacológica da oxitocina não afetou a taxa de esvaziamento. Temos anteriormente descrito como a oxitocina é liberada em resposta a uma refeição gordurosa em mulheres saudáveis ​​(1,0 ± 0,17 basally em comparação com 1,3 ± 0,26 pmol /l pós-prandial, p = 0,02) [1] e em pacientes com diabetes mellitus de ambos os sexos (208,1 ± 148,7 basalmente em comparação com 250,6 ± 166,9 pg /ml pós-prandial, p = 0,02) [Ohlsson et ai, observação não publicada], porque pode ser assumido que a libertação de oxitocina é induzida também após a ingestão da presente refeição. Por inibição da ligação da oxitocina endógeno para os receptores de oxitocina, o esvaziamento gástrico foi retardado. Como a área antral foi reduzida a 15 min após o atosiban, pode-se especular se a retenção de alimentos no ventrículo proximal pode ser em parte responsável pela velocidade de esvaziamento gástrico retardado, ou um esvaziamento rápido inicial ocorreu. O transporte de alimentos de proximal para a parte distal do ventrículo pode ser tão importantes como o transporte do antro para o duodeno.
As hormonas neurophyseal vasopressina e a oxitocina são nonapetides cíclicos, cujas acções são mediadas pela estimulação da proteína G específica receptores -coupled actualmente classificados em V 1 - vasculares, V 2 - 3 renais e V - receptores pituitária vasopressina e ocitocina receptores. A vasopressina é o ligando que tem a afinidade mais elevada para os receptores V-humanos, enquanto que a oxitocina é o ligando com a afinidade mais elevada para o receptor de oxitocina. No entanto, não há reactividade cruzada dos ligandos aos receptores [11].
Atosiban é um análogo da oxitocina e foi racionalmente concebido para competir com oxitocina endógena no miométrio e receptores de oxitocina deciduais. Estudos clínicos revelaram que atosiban é um agente tocolítico eficaz e seguro [12]. No entanto, atosiban tem um igual, se não maior, afinidade para os receptores de vasopressina em comparação com receptores de oxitocina, devido à sua homologia química fechar [7, 8]. Além disso, um processo intracelular adicional pode ser atribuído como o atosiban foi mostrado para dependente da dose inibem a segundos mensageiros induzidas pela oxitocina [13, 14]. Esta inibição intracelular foi mais forte contra a oxitocina do que contra vasopressina [15]. Nenhuma antagonista do receptor de oxitocina puro está disponível para uso clínico, e pode ser muito difícil de desenvolver.
Assim, não se pode saber que o efeito inibitório do atosiban sobre o esvaziamento gástrico é mediada exclusivamente por meio de receptores de oxitocina. Os efeitos observados devido à inibição da ocitocina endógena para oxyocin /receptores de vasopressina por atosiban pode, teoricamente, ser devido à inibição da vasopressina endógena também. No entanto, o efeito da vasopressina no tracto GI é rudimentar examinados, e que não se sabe se a vasopressina é libertada em resposta a uma refeição. A expressão de receptores de vasopressina no tracto GI humano nunca foi estudado para o nosso conhecimento, embora os estudos têm demonstrado a expressão da vasopressina nas células gástricas e duodenais no rato [16]. A vasopressina foi mostrado para influenciar a motilidade gástrica em mulheres [17]. Um estudo [18] mostrou que a vasopressina aumenta o peristaltismo no cólon de uma forma semelhante à da oxitocina [5]. O mecanismo preciso para a ação de atosiban no trato GI tem, assim, ser ainda avaliados. Mantém-se a resolver em que medida a oxitocina, e em que medida vasopressina está envolvida na regulação da motilidade gastrointestinal. Em obstetrícia, em que o atosiban foi desenvolvido como uma droga tocolítico, isto não é um problema como um aumento da expressão de receptores de oxitocina, mas não receptores de vasopressina é encontrada no útero durante o trabalho [19].
Estudos anteriores demonstraram no homem oxitocina que melhora o esvaziamento gástrico [3, 4]. No entanto, a oxitocina no nosso presente estudo não conseguiu melhorar a taxa de esvaziamento. Isto pode depender da dosagem do péptido. A razão para escolher esta dosagem foi que este foi o maior dosagem recomendada pela empresa de drogas. Além disso, este tem de dosagem num estudo de dose-resposta anteriormente sido mostrado que estimula o peristaltismo do cólon [5]. É um fenómeno bem conhecido que a estimulação de um receptor no aumento dosagens podem mostrar uma resposta em forma de sino [20, 21], explicando efeitos divergentes da mesma dosagem, dependendo da afinidade para o receptor e /ou a quantidade em diferentes locais do GI trato. A oxitocina pode ser de importância para o esvaziamento gástrico durante condições fisiológicas, embora não a dosagem farmacológica real era. A refeição-teste per se
pode ter dado uma secreção de ocitocina endógena bastante alta. Estimulação pelo nosso dosagem farmacológica modesto de oxitocina durante estas circunstâncias podem ser de nenhum benefício adicional. Além disso, o ARNm do receptor de ocitocina encontrado [2] podem estar envolvidos na regulação das ondas lentas, misturando movimentos e esvaziamento de líquido, os efeitos não são possíveis de ser detectadas por este método. O método real medido o volume gástrico em dois pontos de tempo diferentes, e, assim, pode ser calculada a velocidade de esvaziamento gástrico, mas o processo de esvaziamento gástrico não é estudada em detalhe.
Petring [3] utilizadas dosagens de 0,33 U de oxitocina /min em completamente 30 min, o que deve ser comparado com a dosagem de 40 mU de oxitocina /min. As dosagens utilizadas por Hashmonai et [4] ai para tratar a atonia gástrica estavam na gama de 20-80 mU /min, mas durava durante três dias. Embora oxitocina tem um efeito sobre a dismotilidade nestas dosagens sobre um estômago vazio, não é claro que poderia ter qualquer efeito com as mesmas dosagens em voluntários saudáveis ​​após uma refeição.
Em contraste com as descobertas acima no humano, a motilidade no estômago de rato foi inibido pela oxitocina [21, 22]. Nós não temos sido capazes de identificar quaisquer receptores de oxitocina no trato GI rato (Ohlsson et al, observação não publicada). Isso pode explicar por que os efeitos evocadas por ocitocina sobre a motilidade gástrica e intestinal em ratos são mediados pela liberação de cholcystokinin (CCK) (que inibe o esvaziamento gástrico) e receptores de CCK, e diferem de efeitos oxitocina evocado em humanos [21, 22].
Este estudo tem algumas limitações. foi examinada apenas uma dosagem de oxitocina. Este foi um ensaio pilote, e é difícil de examinar os mesmos sujeitos mais do que três vezes. Antes de planejar próximo estudo, a dosagem ideal de ocitocina para a motilidade gástrica deve ser titulada. Até agora, o interesse pela vasopressina tem sido modesto, mas depois que os atuais resultados também vasopressina serão novamente avaliados. No entanto, antes de examinar o efeito da vasopressina no tracto GI humano, que tem que examinar se os receptores estão presentes, e, se houver uma resposta vasopressina pós-prandial.

Conclusão O bloqueio de receptores de oxitocina e vasopressina no homem inibiu a gástrico esvaziamento. Resta determinar se se trata de oxitocina ou vasopressina, ou ambos, que é mais importante para a motilidade gástrica. No entanto, um ou ambos os péptidos parecem ser reguladores de fisiologia gastrointestinal em sujeitos saudáveis. O nível de ação precisa ser determinado. Além disso, o papel desses peptídeos na fisiopatologia da paresia gastro continua a ser resolvido.
Notas
Ola Björgell, Olle Ekberg e Gassan Darwiche contribuíram igualmente para este trabalho.
Declarações
Agradecimentos
este estudo foi apoiado por subsídios da Fundação Lundström Ernold e Associação Malmö de Diabetes.
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